2025年10月6日，諾貝爾獎(jiǎng)的聚光燈再次照亮了免疫領(lǐng)域，今年的諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎(jiǎng)授予了在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）研究中做出開創(chuàng)性貢獻(xiàn)的三位科學(xué)家。

歷史反復(fù)證明，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)不僅是對(duì)基礎(chǔ)科學(xué)的最高嘉獎(jiǎng)，也是未來重磅藥物誕生的風(fēng)向標(biāo)，從PD-1到mRNA技術(shù)，無不如此。此次獲獎(jiǎng)，再次把一個(gè)潛力巨大的治療市場(chǎng)推向臺(tái)前——Treg細(xì)胞，作為免疫系統(tǒng)的核心“剎車”，憑借其在腫瘤免疫中的重要調(diào)控作用，有望成為繼PD-1之后最具潛力的方向之一。

無論是曾經(jīng)輝煌過的CTLA-4，還是折戟過的TIGIT，包括后來的CD25等，這些新靶點(diǎn)或都將隨著這次諾獎(jiǎng)的出圈迎來熱捧。

在 “精準(zhǔn)調(diào)控Treg”這一策略進(jìn)化的道路上，已有一批公司走在了前列，也有一批公司迎頭趕上，如今借著基礎(chǔ)科學(xué)的東風(fēng)，它們又會(huì)迎來怎樣的格局演變？

諾獎(jiǎng)之光：為何是Treg？

要理解Treg細(xì)胞的重要性，我們需將其置于免疫系統(tǒng)“油門”與“剎車”的平衡中來看。

效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）如同“油門”，負(fù)責(zé)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞等異己；而Treg細(xì)胞則是“剎車”，在正常情況下防止免疫系統(tǒng)反應(yīng)過度，避免攻擊自身組織，二者合作，維持整個(gè)身體的免疫穩(wěn)態(tài)。

然而，在腫瘤微環(huán)境（TME）中，這套精密的平衡系統(tǒng)被癌細(xì)胞巧妙地利用了：腫瘤會(huì)“招安”大量的Treg細(xì)胞作為其“保護(hù)傘”。這些Treg細(xì)胞通過表達(dá)CTLA-4等抑制性分子，大力踩下“剎車”，抑制“油門”Teff細(xì)胞的活化和攻擊功能，從而幫助腫瘤逃避免疫系統(tǒng)的清除。

大量臨床研究證實(shí)，腫瘤中Treg細(xì)胞的浸潤(rùn)水平與多種癌癥患者的不良預(yù)后、治療耐藥和高復(fù)發(fā)率直接相關(guān)。因此，如果能精準(zhǔn)地移除腫瘤里的這些“叛變剎車”，就能重新釋放免疫系統(tǒng)的攻擊潛力。

這使得“調(diào)控Treg”成為腫瘤免疫治療繼PD-1之后最重要的突破方向之一。

破局之路：Treg調(diào)控靶點(diǎn)的多元化探索

對(duì)于Treg調(diào)控的布局，產(chǎn)業(yè)界已有一批先行者。

以百時(shí)美施貴寶（BMS）的伊匹木單抗（Y藥）為代表的第一代CTLA-4抗體，正式在商業(yè)化層面驗(yàn)證了Treg調(diào)控這條賽道的可行性。Y藥通過與PD-1抑制劑聯(lián)用（“O+Y”方案），通過免疫活化以及進(jìn)一步免疫限制的解除，在黑色素瘤、肝癌等瘤種中取得成功，首次在臨床上有力地證明了“清除Treg以解除免疫抑制”是一條可行的道路。

但其“殺敵一千，自損八百”的模式也暴露無遺——由于無法區(qū)分腫瘤和健康組織中的Treg，導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性免疫毒性，極大地限制了其應(yīng)用。不過，行業(yè)的探索并未止步。目前，以昂科免疫為代表的公司在嘗試用新一代CTLA-4去解決這個(gè)靶點(diǎn)的毒性問題。

除了CTLA-4，TIGIT等同樣在腫瘤浸潤(rùn)Treg上高表達(dá)的靶點(diǎn)也進(jìn)入了研發(fā)視野。其中，TIGIT一度被寄予厚望，被視作“下一個(gè)PD-1”，但羅氏的重磅臨床研究SKYSCRAPER-01的波折給賽道帶來了不確定性。

而無論是CTLA-4的“跛腳”、還是TIGIT的幾經(jīng)沉浮，都指向了同一個(gè)核心邏輯：這些靶點(diǎn)是解除Treg免疫抑制功能的關(guān)鍵，這是一條確實(shí)能走通的道路，但仍有著較大的優(yōu)化空間。

新的方向：羅氏的探路與博安生物的接棒

除了上述靶點(diǎn)，CD25靶點(diǎn)亦成為“調(diào)控” Treg的另一條路徑。

CD25又稱白介素-2受體α亞基（IL-2Rα），其在Treg中高表達(dá)，因此靶向CD25可達(dá)到清除Treg繼而增強(qiáng)T細(xì)胞抗腫瘤效果，是一種潛在的廣譜性抗腫瘤免疫治療靶點(diǎn)。

然而，CD25抗體的開發(fā)有兩大難點(diǎn)：其一，由于CD25在Teff細(xì)胞中低表達(dá)，高活性的CD25抗體在清除Treg的同時(shí)可能誤清除Teff；其二，阻斷IL-2的信號(hào)通路會(huì)降低Teff抗腫瘤活性。

此前，羅氏開發(fā)了一款非IL-2阻斷型抗CD25抗體RG6292。RG6292不阻斷IL-2結(jié)合IL-2R，利用ADCC（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性）效果清除腫瘤微環(huán)境的Treg細(xì)胞，從而解除免疫限制，同時(shí)實(shí)現(xiàn)不影響抗腫瘤所需的IL-2信號(hào)，保證抗腫瘤主力軍的戰(zhàn)斗力。

但令人惋惜的是，羅氏這款藥的設(shè)計(jì)思路并沒有成功轉(zhuǎn)換成臨床獲益，其由于ADCC效應(yīng)過強(qiáng)，在清除Treg的同時(shí)也減少了Teff細(xì)胞的數(shù)量，在一期臨床并未取得理想結(jié)果。

不過，博安生物接下了羅氏的“火炬”，繼續(xù)在這一方向上探索。博安推出的同樣為非IL-2阻斷型的CD25抗體BA1106，相比于RG6292，其ADCC效應(yīng)被巧妙地設(shè)計(jì)為“適度”，能產(chǎn)生“剛剛好”的殺傷活性，更精準(zhǔn)地清除高表達(dá)CD25的Treg，同時(shí)最大程度地避免對(duì)低表達(dá)CD25的Teff造成“誤傷”，從而實(shí)現(xiàn)更高效地抗腫瘤活力。

今年的AACR上，博安生物披露了BA1106的一期臨床單藥治療的早期數(shù)據(jù)，初步印證了這一設(shè)計(jì)的有效性，研究結(jié)果提示：

BA1106具有覆蓋多種實(shí)體瘤的潛力：經(jīng)過多線治療的轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤患者中，觀察到BA1106治療多種實(shí)體瘤后病灶縮小，并長(zhǎng)期穩(wěn)定，最長(zhǎng)治療時(shí)間已超1年，獲益患者既往均接受過免疫治療后疾病進(jìn)展；

藥效學(xué)指標(biāo)與機(jī)制相適應(yīng)：觀察到BA1106預(yù)期的外周血Treg減少，Teff與Treg的比值升高倍數(shù)顯著，且未觀察到對(duì)Teff的殺傷，具有優(yōu)異的藥效學(xué)特征；

安全性和耐受性方面：至最高1.2mg/kg劑量組未達(dá)到最大耐受劑量，也未出現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件；BA1106的嚴(yán)重不良事件、治療相關(guān)不良事件和皮膚毒性較低，這些結(jié)果也與“適度的”Treg殺傷有關(guān)。

在單藥治療中初步展現(xiàn)的廣譜的抗腫瘤療效以及良好的安全性，也為BA1106未來的聯(lián)合用藥策略打開廣闊空間。

按照博安生物開發(fā)計(jì)劃，BA1106將與公司自有的PD-1抗體（納武利尤單抗生物類似藥）、VEGF抗體（貝伐珠單抗生物類似藥）等藥物聯(lián)用，布局多個(gè)潛力癌種，有望成為優(yōu)于當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)療法的聯(lián)用方案。

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博安生物：不止于CD25

對(duì)于博安生物而言，其創(chuàng)新抗體布局遠(yuǎn)不止于BA1106。在研管線還包括CD228 ADC、PD-1/IL-2、TL1A/IL-23、EGFR/B7H3雙抗ADC等高潛力的管線，覆蓋實(shí)體瘤和自免等治療領(lǐng)域，這些項(xiàng)目精準(zhǔn)卡位系統(tǒng)布局，也印證了其平臺(tái)化優(yōu)勢(shì)。

博安生物通過已實(shí)現(xiàn)商業(yè)化的貝伐珠單抗、地舒單抗、首個(gè)國(guó)產(chǎn)度拉糖肽等多款生物類似藥持續(xù)為公司創(chuàng)收，自2024年開始扭虧為盈，為高投入的創(chuàng)新藥研發(fā)提供了堅(jiān)實(shí)的“現(xiàn)金流”。

這種兼具商業(yè)化確定性與創(chuàng)新管線巨大彈性的標(biāo)的，逐漸獲得更多市場(chǎng)關(guān)注。

結(jié)語

從諾獎(jiǎng)點(diǎn)亮 Treg 細(xì)胞研究的價(jià)值，到產(chǎn)業(yè)界推動(dòng)技術(shù)轉(zhuǎn)化的落地，免疫治療的新征程已清晰展開。在這場(chǎng)新靶點(diǎn)鏖戰(zhàn)中，一批優(yōu)秀的中國(guó)創(chuàng)新藥公司憑借對(duì)技術(shù)趨勢(shì)的精準(zhǔn)判斷已然展現(xiàn)出領(lǐng)跑者的潛力。

中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)在經(jīng)歷過去數(shù)年的重整和回歸理性后，當(dāng)前正呈現(xiàn)出“精準(zhǔn)聚焦、價(jià)值傾斜”的發(fā)展新特征。

在生物科技浪潮下，聚焦新興前沿靶點(diǎn)、且整體質(zhì)地（平臺(tái)能力、管線價(jià)值、商業(yè)化韌性等）過硬的公司，無疑具備長(zhǎng)期跟蹤與關(guān)注的價(jià)值，也為行業(yè)探索“可持續(xù)創(chuàng)新”路徑提供了重要參考。

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