2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予了三位在免疫耐受領(lǐng)域作出開創(chuàng)性貢獻的科學(xué)家：Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和坂口志文（Shimon Sakaguchi）。他們揭示了人體免疫系統(tǒng)中一類特殊守衛(wèi)細胞的奧秘，這些細胞被稱為調(diào)節(jié)性T細胞（Treg），可以防止免疫細胞攻擊自身組織。簡單來說，免疫系統(tǒng)需要這些剎車機制來維持自身耐受，否則免疫大軍可能會誤傷身體器官，引發(fā)自身免疫疾病。

早在1995年，坂口志文便發(fā)現(xiàn)了這種此前未知的T細胞亞群。他當(dāng)時注意到，一群帶有白介素-2受體α鏈的T細胞具有和平衛(wèi)士的功能：沒有這些細胞，小鼠體內(nèi)的其他T細胞就會失控攻擊自身，導(dǎo)致嚴重自身免疫病。這項發(fā)現(xiàn)首次證明，在胸腺中央耐受之外，外周還存在主動壓制免疫反應(yīng)的細胞機制。這些細胞后來被命名為調(diào)節(jié)性T細胞（Tregs），成為外周免疫耐受的核心。

相關(guān)發(fā)現(xiàn)的另一關(guān)鍵來自Brunkow和Ramsdell團隊對一種奇怪的小鼠疾病的研究。2001年，他們揭示了一種稱為皺皮鼠”(scurfy)的小鼠發(fā)生致命免疫紊亂的原因：一處X染色體基因突變。他們將這個新基因命名為Foxp3，并且?guī)缀跬瑫r發(fā)現(xiàn)人類FOXP3基因的突變會導(dǎo)致一種罕見的致死性自身免疫病，IPEX綜合征（免疫失調(diào)-多內(nèi)分泌病-腸病，X連鎖綜合征）。也就是說，Foxp3基因是決定Treg細胞命運的關(guān)鍵因子：它的缺陷讓免疫系統(tǒng)失控，出現(xiàn)廣泛自身免疫。兩年后（2003年），坂口志文證明了Foxp3正是他1995年發(fā)現(xiàn)的Tregs所必需的基因。至此，科學(xué)界終于將調(diào)節(jié)性T細胞和FOXP3這兩個拼圖拼合：Foxp3是Tregs的宗主基因，賦予這些細胞免疫抑制功能，被譽為Treg細胞的譜系決定性轉(zhuǎn)錄因子。

諾獎評委會評價道：“他們的發(fā)現(xiàn)對我們理解免疫系統(tǒng)為何不會把我們都變成自身免疫病患者至關(guān)重要”。更重要的是，這些基礎(chǔ)突破開啟了外周耐受研究的新領(lǐng)域，并迅速催生了針對癌癥、自身免疫疾病等的治療思路，也為器官移植耐受帶來了新希望。接下來，我們將聚焦這些發(fā)現(xiàn)背后鮮為人知的專利故事，看看調(diào)節(jié)性T細胞從實驗室走向產(chǎn)業(yè)化的路徑。

作為Foxp3基因的發(fā)現(xiàn)者，Brunkow和Ramsdell等人在學(xué)術(shù)上收獲頗豐，也迅速開始通過專利保護這一重大發(fā)現(xiàn)，以推動其向臨床和產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。在2000年代初期，他們（當(dāng)時就職于英國生物技術(shù)公司Celltech，后被比利時UCB公司收購）圍繞FOXP3基因提交了多項核心專利申請。

其中一項關(guān)鍵專利是US7135612B2（2006年授權(quán)），題為“鑒定導(dǎo)致小鼠皺皮表型的基因及其人類同源基因”。該專利圍繞Foxp3基因的核酸序列展開，涵蓋了分離純化的鼠源和人源Foxp3基因及其突變體、用于Foxp3基因檢測的探針和引物，以及診斷皺皮相關(guān)疾病的方法等。簡而言之，這份專利確立了Foxp3基因作為免疫調(diào)節(jié)關(guān)鍵靶標(biāo)的地位，可用于檢測遺傳缺陷（如IPEX）以及篩選影響免疫系統(tǒng)的藥物分子。

Maxipat解讀

緊隨其后的是US7507542B2（2009年授權(quán)），標(biāo)題為“利用FOXP3蛋白調(diào)節(jié)免疫功能的方法”。該專利進一步拓展了Foxp3在免疫調(diào)控中的應(yīng)用思路。發(fā)明提供了編碼Foxp3的分離核酸分子，以及用于表達這些基因的載體和宿主細胞。更重要的是，專利還提出了篩選藥物和化合物以調(diào)控免疫系統(tǒng)的方法——通過Foxp3通路找尋能夠增強或抑制免疫反應(yīng)的化合物。此外，專利涵蓋了鑒定Scurfin下游調(diào)控蛋白以及能夠誘導(dǎo)或抑制Foxp3表達的因子的手段。這一專利等于描繪出一條從基因發(fā)現(xiàn)到藥物研發(fā)的藍圖：先找出Foxp3通路中的重要節(jié)點，然后利用這些節(jié)點篩選能“踩剎車”或“松剎車”的藥物，以治療免疫相關(guān)疾病。

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通過上述專利布局，Brunkow和Ramsdell所在的Celltech/UCB牢牢占據(jù)了Foxp3這一關(guān)鍵知識產(chǎn)權(quán)的高地。這些早期專利不僅保護了科研成果，也為后來的產(chǎn)業(yè)化埋下伏筆。例如，基于Foxp3的檢測已經(jīng)用于遺傳病診斷，而調(diào)控Foxp3通路的小分子篩選也在制藥公司展開。值得一提的是，F(xiàn)red Ramsdell后來聯(lián)合創(chuàng)辦了初創(chuàng)公司Sonoma Biotherapeutics，專注于Treg細胞療法，將當(dāng)年的諾獎成果向臨床推進。

第三位諾獎得主坂口志文及其合作團隊在調(diào)節(jié)性T細胞領(lǐng)域的應(yīng)用研究持續(xù)走在前沿。他們不僅在學(xué)術(shù)上發(fā)表重要成果，也積極通過專利保護新的技術(shù)與療法。從Maxipat中看到，以下列出幾項2023–2025年期間的關(guān)鍵專利：

2025年5月公開 US20250154461A1– “生成調(diào)節(jié)性T細胞的方法”：提出了一種在體外誘導(dǎo)生成Treg細胞的方案。具體做法是在培養(yǎng)基中加入轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）和白介素-2（IL-2），給予T細胞CD3刺激但不給予共刺激分子CD28信號，從而將外周T細胞定向培養(yǎng)為具有調(diào)節(jié)功能的Treg；培養(yǎng)基中還可加入抗壞血酸等促進因子。該方法為體外大量制備Treg細胞用于細胞治療提供了可行路徑。

2025年1月公開 US20250018033A1– “人源可誘導(dǎo)性可控T細胞及其制備方法”：描述了一種具有高功能且穩(wěn)定免疫抑制作用的人誘導(dǎo)型Treg細胞（誘導(dǎo)性調(diào)節(jié)T細胞，iTreg)。該發(fā)明詳述了人源誘導(dǎo)Treg應(yīng)具備的標(biāo)志物特征，包括Foxp3陽性以及CTLA-4、CD103等多種經(jīng)典Treg表面/功能分子陽性表現(xiàn)。同時提供了獲得此類高功能iTreg的方法，可用于細胞療法中更精確地定制調(diào)節(jié)性T細胞。

2024年3月授權(quán) US11932696B2– “用抗CCR8治療癌癥的方法”：這是由大阪大學(xué)與鹽野義制藥共同申請的美國授權(quán)專利。專利提供了一種包含抗CCR8抗體的藥物組合物，用于癌癥治療。CCR8是一種在腫瘤微環(huán)境中特異高表達于Treg細胞的趨化因子受體：研究顯示，在多種癌癥中，30-80%的腫瘤浸潤Tregs為CCR8陽性，而其他組織中的Tregs中不足10%呈CCR8陽性。因此，靶向CCR8的抗體有望選擇性清除腫瘤中的Treg細胞，釋放被抑制的抗腫瘤免疫反應(yīng)，同時盡量避免影響健康組織中的正常免疫調(diào)節(jié)。該專利正是基于這一理念，開發(fā)出用于腫瘤免疫治療的新型抗體療法。

2024年1月公開 US20240002510A1– “抗CTLA-4抗體及其用途”：提出了一系列新型抗CTLA-4抗體及其改良結(jié)構(gòu)，并闡述了抗體的生產(chǎn)方法和在治療中的應(yīng)用。CTLA-4是Treg細胞發(fā)揮免疫抑制功能的重要受體，也是腫瘤免疫治療中經(jīng)典的檢查點分子。現(xiàn)有抗CTLA-4抗體（如Ipilimumab）已用于癌癥治療，而本專利則提供了改造抗體Fc段的新思路，使其具有變異的結(jié)構(gòu)，從而可能增強抗體對Treg等細胞的作用效率。換言之，這些改良的抗CTLA-4抗體有潛力提高療效或減少副作用，代表著檢查點抑制劑領(lǐng)域的下一代創(chuàng)新。

2023年4月公開 US20230111840A1– “化合物及誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞的方法”：由京都大學(xué)與安斯泰來(Astellas)制藥聯(lián)合申請。該發(fā)明提供了一類具有CDK8/CDK19酶抑制活性的新化合物，并證明了利用此類抑制劑誘導(dǎo)T細胞轉(zhuǎn)變?yōu)門reg的方法。實驗證明，使用CDK8/19抑制劑處理體外培養(yǎng)的常規(guī)T細胞，可誘導(dǎo)這些細胞表達Foxp3，從而轉(zhuǎn)化為功能性的Foxp3+ Treg。因此，通過小分子藥物來誘導(dǎo)體內(nèi)或體外的調(diào)節(jié)性T細胞成為可能。這項專利為藥物誘導(dǎo)免疫耐受提供了新的思路：相比細胞療法，口服或注射小分子可能更易于標(biāo)準化和廣泛應(yīng)用。

綜上，坂口志文團隊的專利布局幾乎涵蓋了調(diào)節(jié)性T細胞治療的各個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：從體外生成Treg的技術(shù)，到改造Treg功能狀態(tài)，再到在體內(nèi)清除有害Treg的手段，以及通過小分子誘導(dǎo)Treg分化的新藥物。這些創(chuàng)新為Treg從實驗室走向臨床應(yīng)用打下了堅實基礎(chǔ)。

從上述科研發(fā)現(xiàn)和專利布局可以看出，調(diào)節(jié)性T細胞領(lǐng)域正經(jīng)歷從基礎(chǔ)科學(xué)向臨床應(yīng)用的迅速轉(zhuǎn)化。最初，對FOXP3基因和Treg細胞生物學(xué)特性的認識只是為了回答“免疫系統(tǒng)如何避免攻擊自身”這一基礎(chǔ)問題。而如今，這些知識正被轉(zhuǎn)化為一系列新穎的免疫療法，在自身免疫疾病、器官移植和腫瘤治療中展現(xiàn)出巨大潛力。

在自身免疫疾病方面，增強或補充Treg功能被視為糾正免疫失衡的關(guān)鍵策略。例如前文提到的Sonoma Biotherapeutics公司，正利用Treg細胞療法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病。通過體外擴增患者自身的Treg再回輸，或利用上述專利中的方法誘導(dǎo)生成穩(wěn)定的Treg，有望重建免疫耐受，從根本上緩解自身免疫疾病。此外，小分子途徑（如CDK8/CDK19抑制劑）誘導(dǎo)Treg的策略，也有潛力開發(fā)成口服藥物，用于提升患者體內(nèi)的調(diào)節(jié)性免疫活性。

在器官移植領(lǐng)域，Treg療法正帶來移植免疫抑制的新范式。傳統(tǒng)的免疫抑制劑需要終生服用且副作用顯著，而Treg有望誘導(dǎo)供體特異性耐受，避免移植物排斥反應(yīng)。近年來的臨床初步試驗已經(jīng)證明，過繼轉(zhuǎn)輸Treg在器官移植患者中是可行且安全的，部分試驗顯示接受Treg療法的患者移植物存活率更高且不良反應(yīng)減少。未來，若能通過如上所述的方法大量制備供體特異的Treg（例如利用誘導(dǎo)型Treg技術(shù)或基因工程改造Treg，例如CAR-Treg等思路），移植患者有望減少對廣譜免疫抑制藥的依賴，實現(xiàn)更長期的移植物功能維持。

在腫瘤免疫治療方面，如何對抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制是當(dāng)前的研究熱點，而Treg細胞正是腫瘤免疫抑制的主要幫兇之一。腫瘤往往招募大量Treg滲入，抑制抗腫瘤T細胞的作用。因此，針對Treg的療法成為提升抗癌免疫的突破口。例如，上述CCR8抗體專利正是旨在選擇性消滅腫瘤中的Treg，以解除對殺傷性T細胞的枷鎖。類似地，對CTLA-4抗體的改造也可以加強其對Treg的清除能力，從而在提高抗癌免疫的同時降低對全身其他T細胞的副作用。這些策略在動物模型中已展現(xiàn)出顯著效果：在小鼠腫瘤模型中，使用能夠介導(dǎo)ADCC效應(yīng)的抗CCR8抗體清除Treg，可激發(fā)強大的抗腫瘤免疫記憶，抑制腫瘤生長且不引發(fā)嚴重自身免疫反應(yīng)。目前，靶向Treg的療法正逐步推進臨床測試，一些抗CCR8抗體和改良CTLA-4抗體的候選藥物已經(jīng)進入早期臨床階段，有望成為下一代腫瘤免疫治療的利器。

綜觀調(diào)節(jié)性T細胞領(lǐng)域的發(fā)展，我們看到了一條清晰的從基礎(chǔ)到應(yīng)用之路：基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)的新型細胞類型和基因（Treg與FOXP3）， 知識產(chǎn)權(quán)保護和鞏固（系列核心專利），應(yīng)用研究和技術(shù)突破（誘導(dǎo)、改造或清除Treg的方法），臨床產(chǎn)品開發(fā)（細胞療法、小分子藥物、抗體療法等）。諾獎的頒發(fā)，既是對上述科學(xué)發(fā)現(xiàn)的肯定，也是對這一領(lǐng)域未來轉(zhuǎn)化潛力的期許。

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