導(dǎo) 讀
剛剛，2025年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)公布，Mary E. Brunkow、Fred Ramsdell 和 Shimon Sakaguchi 因其在外周免疫耐受方面的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，榮獲 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。這是日本第26個(gè)自然科學(xué)獎(jiǎng)得主（含三位美籍）。

2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的授獎(jiǎng)，是對(duì)人體免疫系統(tǒng)“自我保護(hù)邊界”機(jī)制的一次重磅肯定。

他們的研究揭示了：在免疫系統(tǒng)內(nèi)部，有一類“安全衛(wèi)士”般的細(xì)胞——調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞（regulatory T cells, Tregs），它們監(jiān)控并抑制免疫系統(tǒng)對(duì)自身組織的無(wú)差別攻擊，從而構(gòu)建起身體免疫自我耐受的機(jī)制。

每天，我們的免疫系統(tǒng)都在保護(hù)我們免受數(shù)千種不同微生物試圖入侵我們身體的侵害。它們都有不同的外觀，并且許多與人類細(xì)胞形成相似之處，作為一種偽裝形式。那么免疫系統(tǒng)是如何決定它應(yīng)該攻擊什么和它應(yīng)該防御什么呢？

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）、弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）和坂口志文（Shimon Sakaguchi）因其在外周免疫耐受方面的基礎(chǔ)發(fā)現(xiàn)而獲得 2025 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。獲獎(jiǎng)?wù)叽_定了免疫系統(tǒng)的保安，即調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞 ，它可以防止免疫細(xì)胞攻擊我們自己的身體。

“他們的發(fā)現(xiàn)對(duì)于我們理解免疫系統(tǒng)如何運(yùn)作以及為什么我們并不都會(huì)患上嚴(yán)重的自身免疫性疾病具有決定性意義，”諾貝爾委員會(huì)主席 OlleK?mpe 說(shuō)。

1995 年，坂口志文 （Shimon Sakaguchi） 逆流而上，做出了第一個(gè)關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。當(dāng)時(shí)，許多研究人員相信，免疫耐受只是由于胸腺中潛在有害的免疫細(xì)胞通過(guò)稱為中樞耐受的過(guò)程被消除而產(chǎn)生的。坂口表明免疫系統(tǒng)更加復(fù)雜，并發(fā)現(xiàn)了一類以前未知的免疫細(xì)胞，可以保護(hù)身體免受自身免疫性疾病的侵害。

瑪麗·布倫科（Mary Brunkow）和弗雷德·拉姆斯德?tīng)枺‵red Ramsdell）在 2001 年做出了另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)，當(dāng)時(shí)他們解釋了為什么特定小鼠品系特別容易受到自身免疫性疾病的侵害。他們發(fā)現(xiàn)這些小鼠的基因發(fā)生了突變，他們將其命名為 Foxp3。他們還表明，該基因的人類等效物的突變會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的自身免疫性疾病 IPEX。

兩年后，坂口志文能夠?qū)⑦@些發(fā)現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)。他證明Foxp3 基因正是調(diào)控其 1995 年發(fā)現(xiàn)的那類細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵。這些細(xì)胞現(xiàn)在被稱為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞，監(jiān)測(cè)其他免疫細(xì)胞并確保我們的免疫系統(tǒng)耐受我們自己的組織。

獲獎(jiǎng)?wù)叩陌l(fā)現(xiàn)開(kāi)創(chuàng)了外周耐受領(lǐng)域，刺激了癌癥和自身免疫性疾病醫(yī)學(xué)治療的發(fā)展。這也可能帶來(lái)更成功的移植。其中一些治療方法目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

下面，讓我們走近這三位科學(xué)家，梳理他們的學(xué)術(shù)路徑與科學(xué)貢獻(xiàn)。

坂口志文：從試驗(yàn)室到“容忍”假說(shuō)的開(kāi)端

早在 1990 年代中期，免疫學(xué)界主流觀念普遍認(rèn)為，免疫耐受主要發(fā)生在胸腺，通過(guò)“刪除”對(duì)自身有強(qiáng)烈反應(yīng)的 T 細(xì)胞（即中樞耐受）。而“外周還需要額外調(diào)控”的設(shè)想尚未被廣泛接受。

1995 年，坂口志文在一系列實(shí)驗(yàn)中首次提出并部分驗(yàn)證了一種新的思路：在外周（即胸腺之外的環(huán)境）存在一類特殊 T 細(xì)胞，能夠制約免疫反應(yīng)，防止自身免疫病的發(fā)生。也就是說(shuō)，他率先將“抑制性 T 細(xì)胞”的概念推向前臺(tái)。

此后，坂口團(tuán)隊(duì)不斷在動(dòng)物模型、分子特征、功能檢驗(yàn)等方面推進(jìn)。2003 年起，他與合作者進(jìn)一步驗(yàn)證，F(xiàn)oxp3 基因是這些調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞發(fā)育和功能的關(guān)鍵開(kāi)關(guān)。

在他的推動(dòng)下，調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞成為現(xiàn)代免疫學(xué)的核心概念之一，也極大拓展了我們對(duì)自身免疫病、器官移植、癌癥免疫治療的理解。

布倫科與拉姆斯德?tīng)枺篎oxp3 之謎的解鎖者

若說(shuō)坂口奠定了“外周耐受”這一概念的基礎(chǔ)，那么瑪麗·布倫科與弗雷德·拉姆斯德?tīng)柋闶菍⑦@一理論通向遺傳與疾病實(shí)證的關(guān)鍵推手。

2001 年，他們?cè)诮?jīng)典的“scurfy 小鼠”（一種有嚴(yán)重自身免疫表型的突變鼠）研究中，率先指出這些小鼠體內(nèi)存在 Foxp3 基因突變。更重要的是，他們將這一發(fā)現(xiàn)延展到人類：人類 FOXP3 基因的突變可導(dǎo)致 IPEX 綜合征——一種致命的自身免疫性疾病。由此，F(xiàn)oxp3 從候選基因一躍成為調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞命運(yùn)與功能的“主開(kāi)關(guān)基因”。

在后續(xù)的研究中，布倫科與拉姆斯德?tīng)栠M(jìn)一步揭示，F(xiàn)oxp3 不只是一個(gè)標(biāo)記性基因，還通過(guò)調(diào)節(jié)基因表達(dá)網(wǎng)絡(luò)、抑制炎性通路、影響細(xì)胞分化狀態(tài)等路徑，支撐 Tregs 的穩(wěn)定性與抑制能力。

弗雷德·拉姆斯德?tīng)柋救松?1960 年 12 月 4 日，1983 年于加州大學(xué)圣地亞哥分校獲生物學(xué)學(xué)士，1987 年在加州大學(xué)洛杉磯分校獲得免疫學(xué)博士。博士后在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）從事研究，之后進(jìn)入生物技術(shù)公司與醫(yī)研機(jī)構(gòu)。曾在 Darwin Molecular、 Celltech、ZymoGenetics、Novo Nordisk 等生技公司擔(dān)任研發(fā)與高級(jí)職務(wù)，后于 2016 年起擔(dān)任帕克癌癥免疫研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）的研究負(fù)責(zé)人。

布倫科則長(zhǎng)期活躍在免疫與系統(tǒng)生物學(xué)交叉領(lǐng)域（例如在西雅圖的系統(tǒng)生物學(xué)研究所擔(dān)任管理與研究職務(wù)），致力于將分子機(jī)理與系統(tǒng)免疫網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系起來(lái)。

值得一提的是，拉姆斯德?tīng)栐?2017 年曾與坂口志文及 Alexander Rudensky 共享 克拉福德獎(jiǎng)（Crafoord Prize），以表彰他們?cè)谡{(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞研究中的突破性貢獻(xiàn)。

參考文獻(xiàn)：

• 1.https://www.kanehisa.jp/en/cv.html
• 2.https://en.wikipedia.org/wiki/Minoru_Kanehisa
• 3. https://en.wikipedia.org/wiki/GenBank
• 4.http://www.kyoto-u.ac.jp/static/en/research/forefronts/archives/kanehisa.html
• 5.https://zh.wikipedia.org/wiki/KEGG
• 6.https://web.ornl.gov/sci/first/ClarivateAnalyticsCitationLaureates.pdf
• 7.http://alpha.life.nthu.edu.tw/~91a35/GenomeNet.htm