【導(dǎo)讀】由于腫瘤微環(huán)境的異質(zhì)性，PD1治療對肝細胞癌（HCC）患者的持續(xù)有效性僅限于一小部分患者，這凸顯了需要確定能與 PD1 阻斷協(xié)同作用的可靶向生物標志物。

近日，中山大學(xué)研究團隊在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上發(fā)表了研究論文，題為“Targeting SQLE-mediated cholesterol metabolism to enhance CD8+ T cell activation and immunotherapy efficacy in hepatocellular carcinoma”，本研究中，研究人員證明了人類肝細胞癌（HCC）中 SQLE 表達升高與不良臨床結(jié)局相關(guān)，并且與 CD8+ T 細胞浸潤減少和活化減弱有關(guān)。抑制腫瘤細胞中的 SQLE 可抑制氧化固醇分泌，從而克服膽固醇限制并增強 CD8+ T 細胞的免疫反應(yīng)。此外，用特比萘芬靶向 SQLE 可恢復(fù) HCC 的抗腫瘤免疫，并與抗 PD1 療法協(xié)同作用。

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012345

研究背景

01

肝細胞癌（HCC）是最常見的肝癌類型，也是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因。盡管免疫療法取得了重大進展，但其臨床效益僅限于一小部分肝細胞癌患者，這凸顯了開發(fā)新型治療策略的迫切需求。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤的代謝可塑性在塑造局部免疫微環(huán)境、促進腫瘤進展方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用，同時也為將代謝療法與免疫療法相結(jié)合創(chuàng)造了機會。確定可藥物作用的代謝靶點，以調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)并營造有利于治療的微環(huán)境，對于提高免疫療法的療效至關(guān)重要。

SQLE抑制和抗PD1療法在HCC模型中的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)及其臨床意義

02

研究人員評估了特比萘芬與抗 PD1 療法的協(xié)同作用。研究人員將實驗小鼠用特比萘芬和/或抗 PD1 治療 2 周。單獨使用抗 PD1 或特比萘芬治療的小鼠表現(xiàn)出中等程度的抗腫瘤反應(yīng)，而聯(lián)合治療組則顯示出顯著增強的腫瘤消退，并伴有腫瘤浸潤 CD8+T 細胞的顯著增加。

此外，研究人員在一種肝細胞癌（HCC）體細胞小鼠模型中再次驗證了這些發(fā)現(xiàn)，該模型以 T 細胞浸潤程度低以及對 PD1 抗體治療具有抗性為特征。接受特比萘芬與抗 PD1 抗體聯(lián)合治療的小鼠表現(xiàn)出更長的存活期以及腫瘤面積的縮小。一致地，研究人員在聯(lián)合治療組中觀察到了 Ki67+ CD8+ T 細胞的上調(diào)。綜上所述，這些結(jié)果表明特比萘芬與免疫療法協(xié)同作用，增強了 HCC 小鼠模型中的抗腫瘤免疫反應(yīng)。

為了評估這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性，研究人員分析了一組接受免疫檢查點阻斷（ICB）療法（抗 PD1）的肝細胞癌（HCC）患者隊列。通過多重免疫染色檢測了 SQLE 表達和 CD8+ 細胞浸潤情況。結(jié)果表明，在這些 HCC 患者中，較高的 SQLE 表達往往與對 ICB 療法的反應(yīng)較差相關(guān)。綜上所述，這些數(shù)據(jù)表明特比萘芬抑制 SQLE 可以提高 ICB 療法的療效，并且 SQLE 表達可能作為預(yù)測 HCC 患者對免疫治療反應(yīng)的新型生物標志物。

特比萘芬在肝細胞癌小鼠模型中與抗 PD-1 療法具有協(xié)同作用

結(jié)論

03

總之，研究人員明確了 TME 內(nèi)免疫功能障礙中 SQLE 介導(dǎo)的膽固醇代謝所起的作用。抑制 SQLE 可恢復(fù) CD8+T 細胞的活化，并增強抗腫瘤效果。本研究結(jié)果表明，SQLE 可作為免疫治療反應(yīng)的預(yù)后生物標志物，并且是肝細胞癌聯(lián)合治療的潛在治療靶點。

參考資料：

https://jitc.bmj.com/content/13/9/e012345

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