5位難治性狼瘡患者，經(jīng)體內(nèi)CAR-T治療后癥狀顯著緩解，這在全球范圍內(nèi)尚屬首次。

撰文 | 凌 駿

近日，在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）的治療上，我國(guó)科學(xué)家團(tuán)隊(duì)再度實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。

9月18日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)布重磅論文，中國(guó)醫(yī)生通過(guò)體內(nèi)CAR-T（In Vivo CAR-T）細(xì)胞療法，成功治療了5名難治性SLE患者。這也是全球范圍內(nèi)，首次將體內(nèi)CAR-T技術(shù)推進(jìn)至自身免疫病患者的人體研究。

此次研究由中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院（安徽省立醫(yī)院）風(fēng)濕免疫科主任陳竹教授、德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授和本土研發(fā)企業(yè)協(xié)力完成，“患者的恢復(fù)情況非常好，SLE疾病活動(dòng)評(píng)分下降，癥狀也得到了顯著改善。”陳竹告訴“醫(yī)學(xué)界”。

作為CAR-T細(xì)胞療法發(fā)展中的顛覆性突破，體內(nèi)CAR-T技術(shù)能有效彌補(bǔ)傳統(tǒng)CAR-T技術(shù)的諸多臨床痛點(diǎn)，并有望將最高達(dá)百萬(wàn)人民幣的CAR-T療法，治療費(fèi)用進(jìn)一步下降幾十至上百倍。

“這是一次革新治療范式的探索，未來(lái)我們還將進(jìn)一步推動(dòng)研究，力爭(zhēng)為更多的難治性SLE患者提供低成本、低風(fēng)險(xiǎn)的高效治療手段�！标愔裾f(shuō)。

影響數(shù)百萬(wàn)人的自身免疫病

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，影響著全球數(shù)百萬(wàn)人。它會(huì)對(duì)大腦、肺、腎臟、血液系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重?fù)p傷，即便是在非急性發(fā)作期，患者也將長(zhǎng)期被疲勞、皮疹、發(fā)燒、疼痛等癥狀折磨。

遺憾的是，目前尚未有任何藥物可以實(shí)現(xiàn)SLE的治愈，臨床主要依賴(lài)定期使用激素、免疫抑制劑或生物制劑等療法控制患者癥狀，盡可能誘導(dǎo)緩解并維持。

但長(zhǎng)期使用激素、免疫抑制劑會(huì)導(dǎo)致一系列副作用，此外，“還有一部分病人，即便嘗試了所有治療方式，病情仍始終處在復(fù)發(fā)/緩解交替，或持續(xù)活動(dòng)的狀態(tài)，生活質(zhì)量極低，急需全新的療法�！标愔裾f(shuō)。

而CAR-T細(xì)胞技術(shù)，包括自體CAR-T、異體CAR-T和此次研究團(tuán)隊(duì)使用的體內(nèi)CAR-T，則被認(rèn)為是最有可能徹底攻克SLE的前沿療法。

SLE發(fā)病的本質(zhì)，是人體免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂，B細(xì)胞產(chǎn)生了對(duì)自身抗原反應(yīng)的自身抗體，從而開(kāi)始攻擊自身組織。而用CAR-T技術(shù)改造人體的CD8+ T細(xì)胞等后，它們就能識(shí)別，并精準(zhǔn)消滅異常的B細(xì)胞，促進(jìn)人體免疫重置，使患者恢復(fù)至健康狀態(tài)。

陳竹告訴“醫(yī)學(xué)界”，此次接受治療的5名患者，最長(zhǎng)的病程已有18年。他們均患有嚴(yán)重的難治性SLE，經(jīng)多種常規(guī)療法治療無(wú)效，4名患者已發(fā)展成狼瘡性腎炎。

發(fā)布于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究結(jié)果顯示，在完成體內(nèi)CAR-T注射后僅僅6小時(shí)，患者外周血中的CD8+ CD19-CAR T細(xì)胞水平便達(dá)到峰值。

CAR-T細(xì)胞被順利激活，在首次治療后的6小時(shí)內(nèi)，接受2mg劑量患者的循環(huán)B細(xì)胞明顯減少，接受4mg劑量患者則實(shí)現(xiàn)了B細(xì)胞的完全清除，且清除狀態(tài)持續(xù)至第7~10天。

陳竹對(duì)“醫(yī)學(xué)界”解釋道，在完成注射后，我們發(fā)現(xiàn)患者的CD8+ T細(xì)胞被迅速改造成了具有精準(zhǔn)殺傷能力的“CD19-CAR T細(xì)胞”，“這一過(guò)程非常高效，幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)就得以完成，超出我們的預(yù)期�！�

而當(dāng)CD8+ T細(xì)胞被改造完成后，它也迅速在體內(nèi)發(fā)揮了作用，“幾小時(shí)內(nèi)，患者的致病B細(xì)胞數(shù)量明顯下降，小劑量用藥組患者接近下降90%，高劑量組基本接近完全清除�！�

據(jù)陳竹介紹，治療至今，隨訪(fǎng)時(shí)間最長(zhǎng)的一位患者已超過(guò)半年，需要使用的激素量大幅減少。

“還有一位患者，因SLE導(dǎo)致了嚴(yán)重的血管炎，同時(shí)合并神經(jīng)系統(tǒng)損傷，時(shí)常伴有劇烈的頭痛發(fā)作。而治療至今4個(gè)月，她再未出現(xiàn)過(guò)劇烈的頭痛發(fā)作，血管炎皮疹也消失了，SLE活動(dòng)評(píng)分從治療前的22分，降低至2分。”陳竹說(shuō)。

戰(zhàn)勝紅斑狼瘡的全新武器

“醫(yī)學(xué)界”注意到，德國(guó)埃爾朗根-紐倫堡大學(xué)Georg Schett教授，是此次研究的通訊作者之一。

Georg Schett教授是使用CAR-T治療SLE的開(kāi)拓者。2021年，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表論文，全球首次通過(guò)CAR-T療法，成功治療了一名嚴(yán)重的SLE女性患者。2024年2月發(fā)布的隨訪(fǎng)結(jié)果顯示，陸續(xù)接受治療的8名患者，均實(shí)現(xiàn)免疫重建，且無(wú)SLE復(fù)發(fā)跡象。

Georg Schett教授掀起了CAR-T治療自免疾病的全球研發(fā)熱潮，而他正是陳竹的博士生導(dǎo)師�！霸谕七M(jìn)研究的過(guò)程中，Georg Schett教授用他豐富的經(jīng)驗(yàn)，給予了我們諸多的指導(dǎo)和建議�！标愔裾f(shuō)。

從2023年起，陳竹團(tuán)隊(duì)啟動(dòng)了一系列CAR-T療法針對(duì)自免疾病的探索，多次取得重大進(jìn)展。今年1月，團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞·研究》發(fā)表突破性研究，全球首次運(yùn)用第4代自體CAR-T細(xì)胞療法，治療了3例難治性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者。

而此次針對(duì)SLE的體內(nèi)CAR-T臨床研究項(xiàng)目，則于去年6月開(kāi)始籌備，“在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)良好數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，我們陸續(xù)通過(guò)立項(xiàng)和倫理審查，從今年2月起正式開(kāi)始啟動(dòng)臨床研究�！标愔裾f(shuō)。

事實(shí)上，盡管自體和異體CAR-T已多次在SLE治療中取得進(jìn)展，但傳統(tǒng)的CAR-T技術(shù)仍面臨著一系列挑戰(zhàn)。

自體CAR-T療法，需要實(shí)時(shí)提取患者自身淋巴細(xì)胞，經(jīng)實(shí)驗(yàn)室改造后輸回患者體內(nèi)，其制備周期長(zhǎng)，成本較高。截至目前，經(jīng)獲批上市的自體CAR-T療法，價(jià)格均在每針百萬(wàn)元左右。

異體CAR-T療法則使用健康捐獻(xiàn)者的T細(xì)胞，能提前批量化生產(chǎn)。但由于是異體的T細(xì)胞，患者存在排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病風(fēng)險(xiǎn)。此外，無(wú)論是自體還是異體CAR-T，治療前都需要進(jìn)行清淋預(yù)處理，通過(guò)化療清除患者體內(nèi)原有的淋巴細(xì)胞。

體內(nèi)CAR-T技術(shù)則填補(bǔ)了這一系列臨床短板，其通過(guò)注射一種或多種基因遞送載體，直接在患者體內(nèi)改造T細(xì)胞，解決了治療的可及性、及時(shí)性以及免疫排斥相關(guān)問(wèn)題，“有望降低幾十至上百倍的治療費(fèi)用，同時(shí)無(wú)需清淋預(yù)處理，避免了因化療導(dǎo)致的感染等風(fēng)險(xiǎn)�！标愔裾f(shuō)。

體內(nèi)CAR-T的一大挑戰(zhàn)是靶向性，它必須在體內(nèi)精準(zhǔn)改造CD8+ T細(xì)胞，而不對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生影響。而基于前期的技術(shù)攻關(guān)，“研究顯示，我們的體內(nèi)CAR-T技術(shù)靶向性非常好，避免了脫靶引發(fā)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)�！标愔癖硎�。

5位患者的治療結(jié)果顯示，CAR在非CD8+ T細(xì)胞上的脫靶表達(dá)率低于10%。

安全性上，所有患者未發(fā)生較高級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征，也未觀(guān)察到免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征。同時(shí)，患者未出現(xiàn)有臨床意義的肝酶水平升高或血細(xì)胞減少，表明藥物并未出現(xiàn)明顯的器官毒性。

攻克自免疾病的最好機(jī)會(huì)

在接下去的幾個(gè)月里，5位患者還將持續(xù)接受密切的隨訪(fǎng)，以進(jìn)一步觀(guān)察治療效果，并加強(qiáng)對(duì)安全性的監(jiān)測(cè)。

如果一切順利，更長(zhǎng)遠(yuǎn)地，陳竹表示，我們還計(jì)劃招募更多患者，不斷優(yōu)化治療流程和方案，包括在患者耐受的情況下，探索增加給藥次數(shù)，能否進(jìn)一步強(qiáng)化療效，并一步步將研究推進(jìn)至臨床試驗(yàn)（IND）階段。

論文同樣寫(xiě)道，此次的數(shù)據(jù)，支持了體內(nèi)CAR-T細(xì)胞療法，在自身免疫病治療中的潛在應(yīng)用，未來(lái)需收集更多數(shù)據(jù)，以確定療效持久性，并確定實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期不用藥緩解所需的適當(dāng)劑量及治療方案。

事實(shí)上，關(guān)于“SLE徹底治愈”的定義，目前學(xué)界尚未形成統(tǒng)一的共識(shí)或標(biāo)準(zhǔn)。即便實(shí)現(xiàn)了“臨床緩解”，長(zhǎng)期來(lái)看，是否還存在其他機(jī)制會(huì)造成疾病復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期安全性如何？需要更多病例、更長(zhǎng)時(shí)間的研究去加以驗(yàn)證。

“目前的研究顯示，傳統(tǒng)的自體CAR-T療法或具有更強(qiáng)的療效和持久性，但體內(nèi)CAR-T則更為可及和便捷，治療安全性也更好。未來(lái)，不同療法的上限在哪里？針對(duì)不同疾病階段的患者，又該如何制定最合適的診療方案？這都是需要我們持續(xù)研究的課題。”陳竹說(shuō)。

但無(wú)論如何，這可能是人類(lèi)攻克包括SLE在內(nèi)的自身免疫性疾病最好的一次機(jī)會(huì)。

目前，全球有20%的人口都不同程度地受到100多種不同類(lèi)型自身免疫性疾病的影響。而通過(guò)CAR-T細(xì)胞療法，“醫(yī)學(xué)界”查閱發(fā)現(xiàn)，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外團(tuán)隊(duì)已成功開(kāi)展了針對(duì)SLE、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎、視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病等多類(lèi)疾病的治療，取得了積極結(jié)果。

2023年年初，一家大型跨國(guó)藥企甚至聲稱(chēng)，如今的首要任務(wù)，就是探索CAR-T治療自免疾病，優(yōu)先級(jí)甚至超過(guò)了在癌癥中的研究。

陳竹表示，包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)，細(xì)胞療法的出現(xiàn)，是對(duì)傳統(tǒng)抗體治療模式的一種顛覆性變革，實(shí)現(xiàn)了治療范式的革新。

“但過(guò)去，細(xì)胞治療通常被視為一種高端、成本高昂的治療方式，僅能面向少數(shù)患者。而如今隨著體內(nèi)CAR-T技術(shù)的發(fā)展，我們有望將治療門(mén)檻大大降低，惠及更多患者，這也正是醫(yī)學(xué)研究的價(jià)值所在�！标愔裾f(shuō)。

參考文獻(xiàn)：

世界首次！安徽省立醫(yī)院體內(nèi)CAR T成功治療狼瘡 | NEJM

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本文來(lái)源：醫(yī)學(xué)界

責(zé)任編輯：葉子

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