Crinetics制藥于9月25日宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已批準(zhǔn)PALSONIFY?（paltusotine）用于對(duì)手術(shù)療效不佳和/或無法進(jìn)行手術(shù)的成年肢端肥大癥患者的一線治療。該公司在新聞稿中表示，該藥是首個(gè)獲批用于治療成年肢端肥大癥的每日一次口服藥物，預(yù)計(jì)將于10月初在美國(guó)上市。這項(xiàng)批準(zhǔn)代表著肢端肥大癥患者的一項(xiàng)重大治療進(jìn)展，新藥填補(bǔ)了傳統(tǒng)治療方法中的重要空白，以往的治療方法主要依賴于繁瑣的注射治療。

關(guān)于肢端肥大癥

肢端肥大癥是一種慢性全身性疾病，其特征是生長(zhǎng)激素(GH)和胰島素樣生長(zhǎng)因子I(IGF-I)水平升高，幾乎總是由生長(zhǎng)激素垂體腺瘤（或生長(zhǎng)激素瘤）引起。續(xù)暴露于高水平的GH和IGF-I會(huì)導(dǎo)致多種合并癥，包括骨關(guān)節(jié)病、呼吸系統(tǒng)疾病以及與高血糖、胰島素抵抗和脂質(zhì)紊亂相關(guān)的代謝并發(fā)癥。典型的癥狀涉及身體方面的變化，如面部特征變得粗糙、手部和腳部腫大、頭痛、視野障礙、多汗、疲勞、性功能障礙以及感覺異常。

生長(zhǎng)抑素受體配體長(zhǎng)期以來一直是適合接受長(zhǎng)期藥物治療的肢端肥大癥患者的主要治療手段。目前肢端肥大癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是每月肌肉注射或皮下深層注射肽類生長(zhǎng)抑素受體配體。然而，這些肽類藥物往往無法完全控制許多肢端肥大癥患者的病情。

PALSONIFY的作用機(jī)制

PALSONIFY是一種非肽類、高選擇性靶向生長(zhǎng)抑素受體2型(SSTR2)激動(dòng)劑。在作用機(jī)制方面，該藥與天然激素生長(zhǎng)抑素類似，可抑制GH和IGF-1的分泌；也通過選擇性激動(dòng)（>4000倍）SSTR2發(fā)揮其藥理活性，且對(duì)其他SSTR受體亞型幾乎沒有親和力；還通過激活人體SSTR2抑制環(huán)磷酸腺苷的積累，其平均藥物（激動(dòng)劑）濃度導(dǎo)致的半數(shù)最大效應(yīng)(EC50)為0.25nM。

關(guān)鍵臨床試驗(yàn)

此次批準(zhǔn)基于PATHFNDR-1(NCT05192382)和PATHFNDR-2(NCT04837040)三期關(guān)鍵試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，這兩項(xiàng)試驗(yàn)評(píng)估了PALSONIFY對(duì)既往接受過治療和未接受過藥物治療的肢端肥大癥成年患者的安全性和有效性。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，PALSONIFY均表現(xiàn)出快速起效、可靠的生化控制和持續(xù)療效。

針對(duì)生化指標(biāo)未得到控制的患者

PATHFNDR-1招募了111名患有生化指標(biāo)未得到控制的肢端肥大癥的成年受試者，隨機(jī)分配接受PALSONIFY（n=54）或安慰劑（n=57）治療，治療期為24周。

主要終點(diǎn)是與接受安慰劑治療的受試者相比，接受PALSONIFY治療的受試者達(dá)到生化控制（定義為IGF-1水平≤1.0×ULN）的比例。第24周時(shí)，56%的PALSONIFY受試者達(dá)到生化控制，而接受安慰劑治療的受試者僅為5%（p值<0.0001）。此外，大多數(shù)達(dá)到IGF-1正常化的受試者在開始治療后的2至4周內(nèi)達(dá)到正?；?，并且在整個(gè)治療期間都保持持續(xù)緩解。

一項(xiàng)針對(duì)主要療效終點(diǎn)的事后亞組分析顯示，在未接受過藥物治療、既往藥物治療未達(dá)到生化控制或既往生化控制狀態(tài)不明的受試者中，接受PALSONIFY治療的患者有34%（11/32）實(shí)現(xiàn)了緩解，而安慰劑組為3%（1/35）；在既往藥物治療有緩解但在起始前從既往治療中退出或既往藥物治療已記錄生化控制的受試者中，PALSONIFY組達(dá)到緩解的比例為86%（19/22），而安慰劑組為9%（2/22）。

接受PALSONIFY治療的受試者的肢端肥大癥相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分?jǐn)?shù)值較低（與安慰劑相比），該評(píng)分通過患者報(bào)告的癥狀嚴(yán)重程度工具進(jìn)行測(cè)量，該工具評(píng)估了頭痛、關(guān)節(jié)痛、出汗、疲勞、虛弱、腫脹和/或麻木/刺痛。

針對(duì)已達(dá)到生化控制的患者

PATHFNDR-2招募了58名此前已通過注射長(zhǎng)效奧曲肽或蘭瑞肽生長(zhǎng)抑素類似物達(dá)到生化控制（定義為篩選和隨機(jī)分組時(shí)IGF-1水平≤1.0×ULN）的患者，隨機(jī)分配接受PALSONIFY（n=30）或安慰劑（n=28）治療，治療期為36周。

主要終點(diǎn)是與接受安慰劑治療的受試者相比，PALSONIFY治療組維持生化緩解（即IGF-1≤1.0×ULN）的比例。第36周時(shí)，83%的PALSONIFY治療組維持生化緩解控制，而接受安慰劑治療的受試者僅為4%（p值<0.0001）。

第36周是這項(xiàng)研究隨機(jī)對(duì)照階段的結(jié)束時(shí)間；如果受試者接受了挽救治療，則使用挽救治療前的最后一次評(píng)估結(jié)果。

根據(jù)患者報(bào)告的癥狀嚴(yán)重程度量表（該量表評(píng)估了頭痛、關(guān)節(jié)痛、出汗、疲勞、虛弱、腫脹和/或麻木/刺痛），接受PALSONIFY治療的受試者的肢端肥大癥相關(guān)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分?jǐn)?shù)值較低（與安慰劑組相比）。

兩項(xiàng)試驗(yàn)中，接受PALSONIFY治療的患者最常見的不良反應(yīng)（≥5%）是腹瀉、腹痛、惡心、食欲下降、竇性心動(dòng)過緩、高血糖、心悸和胃腸炎。

參考來源：‘Crinetics Announces FDA Approval of PALSONIFY? (paltusotine) for the Treatment of Acromegaly in Adults’，新聞稿。Crinetics Pharmaceuticals, Inc.；2025年9月25日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。