【寫在前面】：本期推薦的是由蘭州大學(xué)第二醫(yī)院甘肅省泌尿系統(tǒng)疾病臨床研究中心泌尿研究所泌尿科、蘭州大學(xué)第二醫(yī)院麻醉科等研究團(tuán)隊(duì)合作近期發(fā)表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示五味子乙素通過AKT1激活和線粒體靶向調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，以改善腎缺血再灌注損傷。

【期刊簡介】

【題目及作者信息】

Schisandrin B regulates mitochondrial dynamics via AKT1 activation and mitochondrial targeting to ameliorate renal ischemia-reperfusion injury

背景

腎缺血再灌注損傷（RIRI）是急性腎損傷（AKI）和移植物功能延遲（DGF）的重要原因，影響移植后的結(jié)果。線粒體動(dòng)力學(xué)，特別是分裂和融合，在細(xì)胞對(duì)RIRI的反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。這些動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)代表了一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。五味子乙素（Sch B）是一種來源于中藥的成分，在各種器官損傷中顯示出保護(hù)作用，但其通過線粒體動(dòng)力學(xué)對(duì)RIRI的影響尚未得到探索。

目的

本研究探討了Sch B在調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)中的作用，作為緩解RIRI的潛在手段。通過關(guān)注線粒體分裂和融合，本研究為Sch B的治療潛力提供了新的見解，將其與現(xiàn)有方法區(qū)分開來。

方法

用缺氧/復(fù)氧（HR）處理HK-2細(xì)胞，以模擬體外腎缺血再灌注損傷（RIRI）。在體內(nèi)，小鼠經(jīng)歷了腎缺血再灌注，從而可以模擬損傷。通過線粒體形態(tài)測(cè)定、線粒體和凋亡標(biāo)志物的蛋白質(zhì)印跡、TUNEL染色和活性氧測(cè)量來評(píng)估Sch B對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)、凋亡和氧化應(yīng)激的影響。通過蛋白質(zhì)印跡、分子對(duì)接、SPR和細(xì)胞熱位移分析探索了關(guān)鍵的分子相互作用。在體內(nèi)，使用HE、PAS和TUNEL染色評(píng)估腎臟病理損傷，同時(shí)采用免疫組織化學(xué)和免疫熒光檢測(cè)線粒體動(dòng)力學(xué)蛋白和p-AKT1的表達(dá)水平。

結(jié)果

首先，我們發(fā)現(xiàn)五味子乙素（Sch B）顯著減輕了缺氧-復(fù)氧條件下HK-2細(xì)胞的氧化應(yīng)激和凋亡。Sch B預(yù)處理顯著提高了細(xì)胞活力和線粒體功能，表明其與NAC相比具有優(yōu)越的抗氧化能力。其次，我們發(fā)現(xiàn)Sch B的保護(hù)作用涉及通過減少DRP1等裂變標(biāo)記物來調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)，同時(shí)增加OPA1和MFN2等融合蛋白。此外，我們的研究表明，Sch B直接與AKT1結(jié)合，促進(jìn)其磷酸化和定位到線粒體，從而增強(qiáng)線粒體的彈性。最后，我們證明了Sch B的體內(nèi)給藥減少了腎缺血再灌注損傷（RIRI）小鼠模型中的腎損傷和凋亡，而免疫組織化學(xué)分析揭示了其在促進(jìn)線粒體融合和減少分裂方面的作用，標(biāo)志著在理解Sch B在RIRI中的治療潛力方面取得了重大進(jìn)展。

結(jié)論

我們的研究結(jié)果首次表明，Sch B直接與AKT1蛋白相互作用，增強(qiáng)其磷酸化并促進(jìn)線粒體定位。這一創(chuàng)新機(jī)制減少了氧化應(yīng)激、凋亡和線粒體分裂，突顯了Sch B在調(diào)節(jié)RIRI線粒體動(dòng)力學(xué)方面的獨(dú)特能力。這些結(jié)果使Sch B成為一種有前景的治療劑，通過靶向線粒體健康為RIRI的管理提供了新的維度。

圖文摘要

【前言】

腎缺血再灌注損傷（RIRI）是急性腎損傷和移植后早期腎功能障礙的主要臨床原因。缺血和缺氧后，再灌注的腎臟會(huì)遭受更嚴(yán)重的氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙、炎癥反應(yīng)加劇和細(xì)胞凋亡增加。嚴(yán)重的RIRI可引發(fā)急性和慢性免疫排斥反應(yīng)，導(dǎo)致移植物功能延遲（DGF），并對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。

Sch B是一種來源于中藥五味子的木脂素單體，在當(dāng)代醫(yī)學(xué)中用于降低血清轉(zhuǎn)氨酶和保護(hù)肝功能。此外，它還能提高肝腎移植受者他克莫司等移植后免疫抑制劑的血漿濃度，減輕術(shù)后并發(fā)癥，改善預(yù)后?，F(xiàn)有研究表明，Sch B通過減輕炎癥、氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡和纖維化，在糖尿病心肌病、急性肝損傷和急性肺損傷等疾病中發(fā)揮器官保護(hù)作用。有趣的是，在心臟再灌注損傷中，Sch B的機(jī)制與線粒體谷胱甘肽狀態(tài)和膜通透性調(diào)節(jié)的改變有關(guān)。然而，Sch B和線粒體動(dòng)力學(xué)之間的相互作用，特別是在RIRI中，仍未得到探索。

本研究旨在通過使用HK-2細(xì)胞的HR模型和小鼠腎缺血再灌注模型，研究Sch B如何調(diào)節(jié)RIRI中的線粒體損傷，并闡明其潛在機(jī)制。這項(xiàng)研究的結(jié)果有望為腎移植受者和接受部分腎切除術(shù)的患者的術(shù)前管理提供新的理論基礎(chǔ)和臨床方法。

【結(jié)果部分】

1.SchB治療RIRI作用機(jī)制研究示意圖。

2.Sch B對(duì)RIRI影響的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析。

3.Sch B在RIRI治療中的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和靶點(diǎn)驗(yàn)證。

4.Sch B在HR條件下降低HK-2細(xì)胞氧化應(yīng)激和線粒體凋亡。

5.Sch B減輕HR對(duì)HK-2細(xì)胞線粒體分裂的影響。

6.Sch B通過AKT1的直接相互作用和磷酸化減少HR誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞損傷，促進(jìn)其線粒體易位。

7.Sch B通過激活A(yù)KT1調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)和凋亡，以及線粒體超氧化物的產(chǎn)生。

8.Sch B預(yù)處理改善了小鼠腎臟的IRI和過度線粒體分裂。

9.概念模型說明Sch B在RIRI期間調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)的擬議機(jī)制。

【結(jié)論與討論】

我們的研究首次報(bào)道了Sch B通過調(diào)節(jié)線粒體動(dòng)力學(xué)來減輕腎臟缺血再灌注損傷。值得注意的是，Sch B在實(shí)驗(yàn)室和動(dòng)物模型中均顯示出對(duì)腎損傷的保護(hù)作用，這歸因于其對(duì)線粒體動(dòng)力學(xué)的調(diào)節(jié)。此外，我們的結(jié)果表明，用Sch B預(yù)處理可以減輕線粒體的結(jié)構(gòu)和功能損傷。

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