? Miriam Martincic

利維坦按：

這真的是一項神奇的發(fā)現(xiàn)：我們每天都在經(jīng)歷字面意義上的洗腦，即，腦脊液（CSF）對于大腦內(nèi)產(chǎn)生的垃圾的沖刷和清理。想要搞清楚它的原理、動機和處理機制，科學家們花費了很長的時間才慢慢梳理出一條相對清晰的線索。這一重大發(fā)現(xiàn)還關(guān)乎我們每個人每天都要面對的——睡眠。

個人覺得，長期睡眠欠佳的人，可以耐心看完今天的文章，或許會對你有新的啟發(fā)和思考。

“你可以看到它正好在那里，一個小點，”神經(jīng)科學家兼工程師勞拉·劉易斯（Laura Lewis）說道。

在我們面前的監(jiān)視器上出現(xiàn)了一個異常明亮、脈動的點。我們正在實時觀看一名叫尼克（Nick）的研究生的大腦活動，他正躺在麻省理工學院的一臺成像機器里小睡片刻，劉易斯的實驗室就設(shè)在這里。

這個亮點最初出現(xiàn)在屏幕的下方，大約在尼克喉嚨與下頜交接的位置。它慢慢向上移動，逐漸消退，然后緊跟著又出現(xiàn)了另一個亮點?！八鼤r有時無，”劉易斯說。“像波浪一樣。”這個移動的亮點描繪的是極少有人見過的東西：新鮮的腦脊液（CSF）從脊髓流入大腦，這是一個研究人員正在逐步了解的過程，對保持我們健康至關(guān)重要。

睡眠期間，含氧血液（紅色）和腦脊液（藍色）的波動會沖刷大腦。? Laura Lewis

幾十年來，生物學家們一直在思考一個基本問題。當人類大腦在一天中不停地運轉(zhuǎn)、思考時，它們會產(chǎn)生廢物——過量的蛋白質(zhì)和其他分子，如果不清除，它們可能會產(chǎn)生毒性。其中包括β淀粉樣蛋白和tau蛋白，它們是阿爾茨海默病的關(guān)鍵驅(qū)動因子。直到最近，人們還完全不清楚大腦是如何清除這些潛在的神經(jīng)毒性垃圾的。

在我們身體的其他部位，垃圾清理最初是由淋巴系統(tǒng)處理的。多余的液體和它所攜帶的廢物從組織進入脾臟、淋巴結(jié)和該系統(tǒng)的其他部分，在那里，某些顆粒被清除并進入血液，隨后被排出體外。長期以來，人們認為大腦不能使用同樣的機制，因為所謂的“血腦屏障”（一種保護性的邊界，可以阻止感染進入關(guān)鍵的神經(jīng)回路）會阻擋大多數(shù)物質(zhì)的進出。

2012年，由神經(jīng)科學家麥肯·內(nèi)德加德（Maiken Nedergaard）領(lǐng)導(dǎo)的羅切斯特大學研究人員有了一個關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)：一個此前未知的循環(huán)系統(tǒng)正在將有毒廢物從大腦中排出[1]。在小鼠身上，他們展示了腦脊液的流入如何沖刷大腦中的“血管周圍”空間，這些空間是圍繞血管的環(huán)狀通道。借助星形膠質(zhì)細胞（支持大腦功能的一類細胞）表面的水通道，腦脊液與腦細胞周圍空間中的“間質(zhì)”液混合，并收集堆積的廢物。然后，這些液體通過靜脈周圍的血管周圍空間離開大腦，將垃圾帶走。

內(nèi)德加德和她的團隊將他們的發(fā)現(xiàn)稱為類淋巴系統(tǒng)（glymphatic system）——“g”代表膠質(zhì)細胞（glial cells，星形膠質(zhì)細胞是其一個亞型），而“l(fā)ymphatic”則指代廢物清除的功能。第二年，即2013年，他們又發(fā)表了一項重要的補充發(fā)現(xiàn)：這種“家務(wù)工作”在睡眠期間最為活躍和高效。“清醒狀態(tài)顯然會使其停止，”內(nèi)德加德說——可能是因為清醒時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)處理外部世界所需的精確性與清理過程不兼容。這一發(fā)現(xiàn)表明，大腦清洗過程是睡眠的關(guān)鍵功能之一。“睡眠顯然是為大腦服務(wù)的，”內(nèi)德加德說，“當你在一夜好眠之后神清氣爽地醒來，很可能是因為你的大腦經(jīng)歷了一次類似于汽車的調(diào)校?！?/strong>

但這項開創(chuàng)性的工作是在小鼠身上完成的，而小鼠并不是人類。它們的大腦比我們的小而且簡單得多，它們的睡眠也更加零散。由于這種差異，類淋巴假說曾經(jīng)受到很多質(zhì)疑者的批評?！笆昵埃羞@些關(guān)于大腦內(nèi)流動的說法幾乎就像是異端邪說一樣，”圣路易斯華盛頓大學醫(yī)學院的神經(jīng)免疫學家喬納森·基普尼斯（Jonathan Kipnis）說。

從那以后，已經(jīng)有數(shù)百項研究被展開——而劉易斯給我展示的那個亮點代表著研究的關(guān)鍵下一階段。過去十年里，她和其他研究人員大多在探索，這一廢物清除過程在人類身上是否和在嚙齒動物身上一樣運作。簡而言之，答案似乎是肯定的。此外，那些在睡眠期間席卷大腦的電波，不僅幫助排序、選擇、傳輸和儲存記憶，它們似乎還有另一個重要的功能：它們還推動腦脊液進出大腦。

類淋巴系統(tǒng)的意義重大。如果廢物清除是人類睡眠的一項基本功能，那么這個系統(tǒng)的功能障礙可能與許多神經(jīng)學和精神疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默病。類淋巴系統(tǒng)受損可以解釋衰老的大腦為何會積累觸發(fā)阿爾茨海默病的淀粉樣蛋白斑塊和tau蛋白纏結(jié)——而且有一些證據(jù)表明，諸如創(chuàng)傷性腦損傷（與阿爾茨海默病相關(guān)）之類的情況會干擾廢物清除?！叭绻@是把所有這些聯(lián)系在一起的東西，”華盛頓大學醫(yī)學院精神病學和神經(jīng)學教授、曾與內(nèi)德加德共同進行最初研究的杰弗里·伊利夫（Jeffrey Iliff）說，“那么如果你把它作為靶點，這就為神經(jīng)退行性疾病的一級預(yù)防打開了大門?！?/p>

盡管多年來人們已經(jīng)明確，淀粉樣蛋白和tau蛋白的積累會導(dǎo)致阿爾茨海默病，但睡眠與這些蛋白廢物清理過程之間的聯(lián)系并不明顯。幾十年來，睡眠研究人員主要關(guān)注睡眠在記憶處理中的作用。而研究血腦屏障的生物學家們則知道，在血管周圍存在像松散鞘一樣的血管周隙，但他們不知道這些空間的作用，并且在很大程度上否定了它們是體液通道的觀點，伊利夫說?！八麄儧]有看到它有多么動態(tài)?！?/p>

在早期，內(nèi)德加德和伊利夫假設(shè)廢物清理實際上可能需要人處于清醒狀態(tài)。他們錯誤地推理說，大腦在睡眠期間活動較少，因此類淋巴功能在夜間會更低。

事實上，大腦在睡眠期間并不是活動較少，而是活動方式不同。傳統(tǒng)的睡眠研究使用腦電圖（EEG）來追蹤與睡眠階段相對應(yīng)的電活動。研究結(jié)果表明，當人們清醒且警覺時，神經(jīng)活動模式是快速的，以高頻波為特征。在早期的淺睡眠階段，即第一階段和第二階段，活動會減慢，并出現(xiàn)低頻波。深睡眠，即第三階段，因占主導(dǎo)地位的高振幅、最低頻率的“δ波”而被稱為慢波睡眠。在腦電圖讀數(shù)中，這些波看起來像是一連串巨大的海浪，它們幫助大腦整理一天的經(jīng)歷，并將其中一些儲存為記憶。相比之下，第四階段稱為快速眼動（REM）睡眠，因為眼睛在眼皮下迅速左右移動。這一階段我們會有最生動的夢。這個時期的大腦活動比其他睡眠階段更快，類似于清醒狀態(tài)。

? Happiest Health

然而，腦電圖無法檢測到大腦中液體的流動。我們的身體每天會產(chǎn)生并排出相當于腦脊液體積三到四倍的液體。少數(shù)早期使用磁共振成像（MRI）研究這種液體的實驗認識到，它的流動與心跳耦合，但由于技術(shù)限制，無法進一步深入研究。同時，人們也幾乎沒有意識到腦脊液流動會在睡眠期間發(fā)生變化。

睡眠在廢物清理中的重要性的第一個真正跡象來自內(nèi)德加德在2013年的開創(chuàng)性研究。該研究比較了小鼠在清醒、睡眠或麻醉狀態(tài)下清除腦內(nèi)β淀粉樣蛋白的情況。研究人員將熒光示蹤劑注入小鼠大腦后發(fā)現(xiàn)，與小鼠睡眠時相比，小鼠清醒時示蹤劑進入血管周隙和腦組織的量驚人地減少了95%。當小鼠處于睡眠或麻醉狀態(tài)時，大腦皮層間質(zhì)空間的體積也增加了60%，這表明睡眠會引發(fā)生理變化，以增強大腦清除廢物的能力。最終，β淀粉樣蛋白從睡眠小鼠大腦中移出的速度是清醒小鼠的兩倍。

在人類身上會是同樣的情況嗎？這是神經(jīng)外科醫(yī)生兼研究人員佩爾·克里斯蒂安·艾德（Per Kristian Eide）提出的問題。他當時正在挪威奧斯陸大學醫(yī)院研究膠質(zhì)細胞（如星形膠質(zhì)細胞）與人腦中密集血管網(wǎng)絡(luò)之間的關(guān)系。作為外科醫(yī)生，艾德能夠利用自己已經(jīng)在進行顱內(nèi)手術(shù)的機會，并在獲得許可的情況下做一些額外研究。

艾德與放射科醫(yī)生蓋爾·林斯塔德（Geir Ringstad）等人開展了一項研究，并于2021年發(fā)表[2]。這項研究的對象是已經(jīng)在醫(yī)院接受神經(jīng)學評估的患者?？茖W家們將示蹤劑注入所有參與者的腦脊液中。一組被允許整夜正常睡眠；另一組則被保持清醒24小時。所有參與者在晚上和第二天早晨分別接受了多次MRI掃描。

結(jié)果顯示，沒有睡眠的參與者體內(nèi)示蹤劑的清除速度明顯更慢，而睡過覺的參與者則更快。“這一點非常明顯，”艾德說，“我們看到一個晚上的睡眠剝奪就能帶來這樣的結(jié)果，真是非常非常驚訝?！?strong>更值得注意的是，在所有參與者被允許第二晚正常睡眠之后，那些曾經(jīng)失去第一晚睡眠的人，其示蹤劑清除仍然更慢?！澳悴粫ㄟ^一晚的好睡眠來補償，”艾德說。

在一項后續(xù)研究中，埃德及其團隊發(fā)現(xiàn)，那些報告長期睡眠質(zhì)量差的人，其示蹤劑的清除也出現(xiàn)了延遲。此外，在癡呆癥患者中，額葉、顳葉和頂葉的腦容量相比睡眠良好的人有所萎縮。部分原因是癡呆癥此前已被證明與睡眠質(zhì)量差相關(guān)，或許是因為大腦皮層萎縮，因此埃德及其同事懷疑，長期的睡眠障礙與類淋巴系統(tǒng)功能障礙同時發(fā)生。

? Pinterest

在人類與小鼠之間也存在明顯的差異。例如，在嚙齒動物中，類淋巴系統(tǒng)的運輸是一種“開關(guān)現(xiàn)象”，埃德說——睡眠時開啟，清醒時關(guān)閉。而在人類中，這一過程沒有那么極端，變化是在幾個小時內(nèi)發(fā)生的，而不是幾分鐘內(nèi)。盡管如此，這項研究仍然證明了人類的大腦在睡眠期間同樣會被清理——而且正如埃德所說，“睡眠質(zhì)量差正在影響你的類淋巴功能?！?/strong>

勞拉·劉易斯在她工作中經(jīng)常失眠，因為她需要通宵進行實驗。“身為睡眠研究者卻無法遵循自己的建議，這真是悲哀的諷刺，”她說。劉易斯研究的是類淋巴問題的另一個方面：支撐人類大腦廢物清除的液體運動。大約七年前，她就是因此而坐在一臺MRI機器的控制室里，那臺機器和她向我展示尼克腦脊液時使用的幾乎一模一樣。

劉易斯選擇測量大腦第四腦室中的腦脊液流動，這是一個緊貼小腦、位于大腦底部的小腔隙。腦室會產(chǎn)生腦脊液，并像額外的減震器一樣保護脆弱的大腦。對劉易斯的研究目的來說，第四腦室很有用，因為“它有點像一個瓶頸?！彼挥诖竽X底部，能夠提供其他地方情況的總結(jié)——就像通過數(shù)進門的人來估算一個擁擠房間的出席人數(shù)一樣。

在一項于2019年發(fā)表的通宵睡眠研究中[3]，劉易斯和她的同事首次使用MRI觀察到了這一過程的動態(tài)。通過每367毫秒拍攝一次大腦圖像，而不是標準的兩三秒一次，他們能夠看到睡眠期間腦脊液的運動。

起初，劉易斯簡直不敢相信。通常，大腦成像的重要細節(jié)需要依賴統(tǒng)計學和處理才能提取出來；它們不是能直接用肉眼看到的東西?！袄蠈嵳f，這是我見過的最大信號，”劉易斯說?！疤偪窳?。非常震撼，你能清楚地看到這確實在睡眠過程中發(fā)生?！?/p>

劉易斯推遲了研究的發(fā)表，直到她三次確認無誤。這項結(jié)果后來已被多次重復(fù)驗證。“當人們睡覺時，在大腦中會有這些非常巨大而緩慢的流動波動，每隔20到30秒脈動一次，尤其是在非快速眼動睡眠時，”劉易斯說。利用腦電圖（EEG）數(shù)據(jù)，她還看到了每次波動之前的大腦活動模式。當深度睡眠的δ波，以及在一定程度上中間（第二階段）睡眠的“θ”波，席卷大腦、傳遞并整合記憶時，它們似乎也會推動腦脊液的脈動流入大腦。

劉易斯發(fā)現(xiàn)，當人清醒時腦脊液同樣會流動，但效率較低?！八偸菚行┝鲃?，但當你入睡時，一個新的循環(huán)開始了，”液體運動的差異，就像洗衣機從輕微的搖晃切換到全速旋轉(zhuǎn)的差異，在那個時刻，會有更多的水進出。劉易斯的結(jié)論是：睡眠——一種對人類健康至關(guān)重要的狀態(tài)——有著獨特的腦脊液流動模式，而這種模式會隨著睡眠階段的變化而改變?！斑@不是巧合，”她說。“實際上，控制睡眠的正是同一套大腦回路，而它們似乎也被調(diào)動起來控制流動。”

但進行清理所需的“動力”來源于哪里呢？

與血液不同，血液是由心臟強有力地泵送全身的，而腦脊液更像是浴缸里的水，或者是一條有許多支流的緩慢流動的河流。“力量從哪里來？”劉易斯問道。一種可能性是神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（norepinephrine）。去甲腎上腺素在我們醒來時會激增。白天，它能集中注意力；它還能收縮血管。而在非快速眼動睡眠期間，根據(jù)內(nèi)德加德團隊的一項小鼠新研究，較低水平的去甲腎上腺素釋放——不足以喚醒小鼠，但足以使血管脈動——推動了腦脊液流動所需的運動。

? MIT News

內(nèi)德加德說，這些小鼠大腦中的血管在非快速眼動睡眠期間擴張和收縮的幅度比清醒時大十倍。而當血管擴張和收縮，將血液推入和推出大腦時，腦脊液也會流入和流出，以填充血管周圍擴張和收縮的空間?！斑@似乎是一連串的事件：你的睡眠狀態(tài)發(fā)生變化，然后這改變了血管，而血管則主動泵送大腦中的腦脊液流動，”劉易斯說。通過這種方式，去甲腎上腺素的波動會引起腦脊液在血管周圍鞘膜中脈動。

但去甲腎上腺素并不是故事的全部。

2024年2月，基普尼斯和其在華盛頓大學的同事發(fā)表了一篇論文[4]，顯示最終提供清理所需能量的，是神經(jīng)元?！吧窠?jīng)元是一個小小的泵，”現(xiàn)任賓夕法尼亞大學的江麗峰說。神經(jīng)元的同步電活動，尤其是在睡眠期間，可以推動液體在大腦組織中的流動，并幫助清除廢物。這個想法在劉易斯早期的研究中已有暗示，但通過在小鼠上工作，基普尼斯得以詳細展示液體如何進出大腦組織?！叭ゼ啄I上腺素基本上是由神經(jīng)元的活動控制的。”劉易斯補充道，這些結(jié)果“與我們在人類中的發(fā)現(xiàn)完美契合，但提供了我們無法從人類身上獲得的信息”。

? Pinterest

與此同時，其他小鼠研究揭示了自然睡眠和麻醉之間的重要區(qū)別，以及不同麻醉劑之間的差異——它們對廢物清除的影響各不相同。被麻醉的大腦不像睡眠那樣經(jīng)歷不同的階段。而事實證明，有些麻醉劑會抑制類淋巴功能，而另一些則會增強它。此外，腦脊液的流入與慢波神經(jīng)活動的強度成正比，與心率成反比，而這兩者都受到所用藥物的影響。這些發(fā)現(xiàn)有助于解釋一些未能支持類淋巴理論的研究。例如，2017年加州大學舊金山分校的研究人員報告稱，用阿佛丁麻醉劑（avertin）麻醉的小鼠，其類淋巴系統(tǒng)的清理能力有限，這一點后來得到了五個其他實驗室的重新確認，即類淋巴清除在睡眠中確實發(fā)揮著作用。

那么，液體去了哪里？這一直是個令人困惑的問題?；漳崴拐f，腦清洗過程由四個階段組成：腦脊液流入大腦、大腦內(nèi)部循環(huán)、沿著靜脈流出大腦，然后進入淋巴系統(tǒng)。他的研究重點放在最后一個階段，這與之前的所有步驟同樣重要?！叭绻阌猛煌八捶孔樱蔷筒皇窃谇逑?；那只是把臟東西從一個地方?jīng)_到另一個地方，”基普尼斯說。

解決方案是清空舊桶，換一個新的，這意味著在大腦中，要確保用來傾倒“污垢”的淋巴管正常運作。2015年，基普尼斯和同事們發(fā)現(xiàn)了這個“污水處理系統(tǒng)”：他們報告了腦膜中存在的淋巴管，腦膜包裹著大腦和脊髓。這些血管代表了類淋巴系統(tǒng)拼圖中缺失的重要一塊，因為它們能夠接收來自大腦的腦脊液和間質(zhì)液[5]。它們是“最后的前哨”，基普尼斯說，“在整個過程的最末端，確實存在一個生物學結(jié)構(gòu)?！?/p>

一旦科學家能夠精確弄清類淋巴清除的工作機制，他們也將開始理解在其失效時會發(fā)生什么。

例如，去甲腎上腺素和睡眠紊亂同樣與慢性疼痛的發(fā)展有關(guān)。更高水平的去甲腎上腺素爆發(fā)會導(dǎo)致清醒，并似乎關(guān)閉類淋巴系統(tǒng)。因此，通過降低去甲腎上腺素水平來改善這一系統(tǒng)，可能也能減輕慢性疼痛。內(nèi)德加德還在探索類淋巴系統(tǒng)在精神疾?。ㄈ缫钟舭Y和精神分裂癥）中的潛在作用。

埃德希望增強類淋巴功能。腦脊液是一條頗具吸引力的途徑，可用于將藥物輸送到大腦，因為它繞過了血腦屏障。而去甲腎上腺素的作用令人興奮，內(nèi)德加德說。無論是去甲腎上腺素信號過少（如阿爾茨海默?。?，還是過多（如慢性疼痛或壓力），它所控制的大腦波動都會變得低效。這一認識或許能讓我們通過藥物調(diào)節(jié)去甲腎上腺素來進行靶向治療。

當然，這其中存在局限性。在有一種藥物能同時增強類淋巴系統(tǒng)、促進β淀粉樣蛋白和tau蛋白的清除、并減緩病理進展之前，沒人能明確地說，大腦毒素清除受損是導(dǎo)致人類阿爾茨海默病的原因。在家族性早發(fā)型阿爾茨海默病中，淀粉樣蛋白的生成過量，而清除可能根本無法跟上，無論怎樣改善清除功能。然而，即使增強廢物清除僅僅能延緩大多數(shù)患者阿爾茨海默病的發(fā)展，這也是一件大事。能夠多享受五到八年無障礙生活，這將改變一切。

或許也存在非藥物策略。在尼克午睡的那項研究中，研究生約書亞·萊維特正在嘗試在人們睡眠時施加聲音刺激。他的研究結(jié)合了腦電圖和功能性MRI，以捕捉睡眠狀態(tài)和大腦活動。在尼克和其他人身上，他在受試者睡眠時通過耳機播放帶有噪聲的蜂鳴音。鑒于腦脊液往往以緩慢的波動形式流動，而且聲音會引發(fā)更多慢波活動，這一策略在理論上可能影響腦脊液流動?！叭绻覀冋J為這些事情對健康至關(guān)重要，那么我們需要開發(fā)真正能改變它們的方法，”劉易斯說。萊維特“正在嘗試潛在地增強睡眠?！?/p>

理解腦脊液的流動以及它隨年齡變化的方式，也同樣重要。劉易斯實驗室的另一位研究生西德尼·貝爾斯（Sydney Bailes）正在研究60歲以上成年人和40歲以下成年人之間的流動差異，以及這對廢物清除的潛在影響。隨著年齡的增長，睡眠減少、慢波減少是正常的?！拔覀?nèi)绾螀^(qū)分典型的與年齡相關(guān)的睡眠變化，和那些正在變成損傷的變化？”劉易斯問道，“我們需要把它們分開?！?/p>

這項研究仍在進行中，但到目前為止，他們發(fā)現(xiàn)年長個體之間的差異比年輕人更大——這種模式類似于老年人與年輕人之間更廣泛的認知差異?！澳銜吹侥贻p成人的數(shù)據(jù)非常集中，而老年成人的數(shù)據(jù)非常分散，”貝爾斯說。

但人類總能帶來驚喜。一位80歲的女性，是研究中最年長的參與者之一，表現(xiàn)得格外突出?！八牟ǚ任以诶夏耆酥型ǔ？吹降囊蟮枚?，而且似乎非常一致，”貝爾斯說，“她的腦脊液流動看起來就像年輕人的腦脊液流動?！?/p>

這番話令人震驚。它是否有朝一日會成為評估個人健康的常規(guī)方式？很可能會。多個實驗室正在努力開發(fā)一種無創(chuàng)的“類淋巴圖”，可以揭示一個人的清除系統(tǒng)運行得如何。類淋巴功能未來或許會像高血壓一樣，成為在發(fā)展成更嚴重疾病之前需要治療的東西。當然，廢物清除的差異或許有助于解釋為什么有些人能夠健康地老去，而另一些人則不然——這或許可以為那些需要增強清除能力的治療鋪平道路。目標并非是讓每個人都睡得像嬰兒一樣；像三十多歲的人那樣睡覺就足夠了。

參考文獻：

[1]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22896675/

[2]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33829232/

[3]www.bu.edu/articles/2019/cerebrospinal-fluid-washing-in-brain-during-sleep/

[4]www.nature.com/articles/s41586-024-07108-6

[5]pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26030524/

文/Lydia Denworth

譯/tamiya2

校對/tim

原文/www.scientificamerican.com/article/how-sleep-cleans-the-brain-and-keeps-you-healthy/

本文基于創(chuàng)作共享協(xié)議（BY-NC），由tamiya2在利維坦發(fā)布

文章僅為作者觀點，未必代表利維坦立場