舊夢(mèng) 李昀 | 撰文

舊夢(mèng) | 編輯

上周，川普將對(duì)中國(guó)創(chuàng)新藥施加行政令的傳聞，攪動(dòng)了中美兩地的生物制藥界。前有“生物安全法案”，后有“川普限制令”，中國(guó)創(chuàng)新藥如今被逼到了一個(gè)尷尬的境地中。

過去，人們嘗試著采取一種迂回、安全的方式來(lái)逃避地緣政治風(fēng)險(xiǎn)，新模式NewCo便是其中代表；現(xiàn)如今，隨著來(lái)自美國(guó)政府的“圍追堵截”愈發(fā)頻繁，人們需要面對(duì)現(xiàn)實(shí)：也許并不存在間接回避沖突的方式。

在中美關(guān)系緊張程度不斷上升的背景下，中國(guó)企業(yè)全球化的挑戰(zhàn)愈發(fā)凸顯。而另一邊，從行業(yè)的歷史發(fā)展階段來(lái)講，“走出去”也是中國(guó)制藥公司實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期競(jìng)爭(zhēng)力的必由之路。

面對(duì)政策摩擦、技術(shù)壁壘和市場(chǎng)準(zhǔn)入不確定性，如何在風(fēng)險(xiǎn)與機(jī)遇之間找到平衡，成為中國(guó)藥企“出海”的核心命題。

說(shuō)得更直接一些，對(duì)于創(chuàng)新藥這種高投入、長(zhǎng)周期的生意，單一的中國(guó)市場(chǎng)已經(jīng)撐不起它的估值邏輯。一方面是醫(yī)保控費(fèi)的“天花板”壓頂，另一方面是同質(zhì)化靶點(diǎn)的“內(nèi)卷”消耗。

因此，“出海”不再是為了“錦上添花”，而是為了尋找新的、更大的利潤(rùn)池，兌現(xiàn)研發(fā)管線的真實(shí)價(jià)值，是支撐公司長(zhǎng)期生存和發(fā)展的“生命線”。

作為“被摸著過河”最多的公司，百濟(jì)的全球化成果整個(gè)行業(yè)有目共睹。

這家公司從誕生之日起，就不是一家單純的“中國(guó)公司”，而是一家總部在中國(guó)的“全球新藥研發(fā)公司”。創(chuàng)始人歐雷強(qiáng)（John Oyler）和王曉東博士的中美“雙重背景”，決定了公司在從零到一搭建體系時(shí)，就自帶全球化基因。

這帶來(lái)一個(gè)最大的好處，就在于人才與組織架構(gòu)的全球化。二人在全球生物醫(yī)藥界的影響力，使得公司在一開始便能大量招募擁有跨國(guó)藥企（MNC）資深背景的科學(xué)家、臨床開發(fā)和商業(yè)化專家，形成了一個(gè)“人才聯(lián)合國(guó)”。

在這種“對(duì)標(biāo)全球TOP”的團(tuán)隊(duì)背景下，百濟(jì)又很好地抓住了08年之后以及2020年前后的兩輪全球資本熱潮，大廠的合作背書+明星資本的加持，推動(dòng)著這家公司從一開始便能高舉高打，使其具備了與任何一家MNC同臺(tái)競(jìng)技的研發(fā)效率和商業(yè)化執(zhí)行力，從而實(shí)現(xiàn)了真正的、可持續(xù)的全鏈條成長(zhǎng)。

品牌塑造的關(guān)鍵一役，是2015年前后那場(chǎng)極具風(fēng)險(xiǎn)的“豪賭”。當(dāng)同行還在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)“內(nèi)卷”時(shí)，百濟(jì)選擇在全球范圍內(nèi)，用核心產(chǎn)品澤布替尼“頭對(duì)頭”撼動(dòng)百億美元藥物伊布替尼。ALPINE研究的勝利，一舉奠定了百濟(jì)“科學(xué)驅(qū)動(dòng)、品質(zhì)過硬”的國(guó)際品牌形象，是其后續(xù)高價(jià)值商業(yè)化的基石。

百濟(jì)在國(guó)際化的成功，也給后來(lái)者留下了一套出海道路很成熟的公式：有全球價(jià)值的產(chǎn)品+成熟的海外注冊(cè)體系+完整的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)支撐。

不過，中國(guó)絕大多數(shù)biotech拿不到“美國(guó)科學(xué)院院士+華爾街頂級(jí)職業(yè)經(jīng)理人”這樣的高調(diào)出身，也缺少“7年100億”砸錢的高瓴、以及新基/安進(jìn)這樣的忠實(shí)伯樂。

但一批后來(lái)者們，也在用新的方式去探索一條屬于自己的、獨(dú)特的走出去的道路。

比如君實(shí)生物，憑借特瑞普利單抗打開美國(guó)市場(chǎng)，目前在幾個(gè)大洲都有自己的商業(yè)化落地；傳奇生物依托與強(qiáng)生的合作快速完成產(chǎn)能建設(shè)和品牌布局；百利天恒通過并購(gòu)SystImmune在ADC領(lǐng)域布下重要一子，同時(shí)也在雙抗ADC領(lǐng)域探索出一片新的天地。

而剩下的，以康方生物、信達(dá)生物、恒瑞醫(yī)藥等為代表，它們當(dāng)下的戰(zhàn)略核心是做好研發(fā)，將產(chǎn)品的臨床價(jià)值做到最大化，然后通過License deal的形式，讓MNC合作伙伴來(lái)完成全球供應(yīng)鏈建設(shè)和海外品牌塑造與商業(yè)化。

不過在這其中，有一個(gè)非典型發(fā)展路徑，用一套務(wù)實(shí)的差異化出海方式，同樣打出了一片自己的天地，這家公司就是復(fù)宏漢霖。

大多數(shù)Biotech的故事，是從一個(gè)革命性的靶點(diǎn)或技術(shù)開始，然后投入巨資進(jìn)行全球臨床，前途充滿不確定性。復(fù)宏漢霖的起步，選擇了技術(shù)門檻相對(duì)明確，但對(duì)生產(chǎn)工藝、質(zhì)量控制和成本管理要求極高的生物類似藥。

生物類似藥對(duì)應(yīng)的是一種“相對(duì)確定性高+回報(bào)相對(duì)可觀”的新藥研發(fā)策略，而在國(guó)際化的大舞臺(tái)上，因?yàn)橥瑯由婕暗綇乃幚淼脚R床上安全&有效性的驗(yàn)證、分析學(xué)的比對(duì)，這背后對(duì)臨床、注冊(cè)以及CMC的要求，并不比創(chuàng)新藥低。

順便提一句，F(xiàn)DA近期提高對(duì)生物類似藥的注冊(cè)要求，雖不再一律要求大型III期臨床試驗(yàn)，但需在美國(guó)本土入組患者。該政策也整體提高了這類產(chǎn)品的進(jìn)入壁壘。

復(fù)宏漢霖用漢曲優(yōu)（曲妥珠單抗）趟出了一條完整的大分子產(chǎn)品海外注冊(cè)之路，也為公司打下了出海體系化的基石。

首先，作為首個(gè)在中、美、歐三大主流市場(chǎng)均獲批的“中國(guó)籍”生物類似藥，它為復(fù)宏漢霖的生產(chǎn)與質(zhì)量體系贏得了最權(quán)威的“全球通行證”；其次，持續(xù)高增長(zhǎng)的海外銷售收入，為公司提供了寶貴的現(xiàn)金流“彈藥”；最后，過硬的產(chǎn)品力吸引了眾多國(guó)際巨頭合作，為其編織了一張覆蓋近百個(gè)國(guó)家和地區(qū)的商業(yè)網(wǎng)絡(luò)，為后續(xù)創(chuàng)新藥出海鋪平了道路。

事實(shí)上，放眼全球制藥行業(yè)，生物類似藥也是一個(gè)很好的平衡研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的品類，在安進(jìn)、輝瑞這樣有著穩(wěn)固商業(yè)化體系的大廠里，biosimilar也是其管線列表里的常客。

只是在當(dāng)年國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥的狂熱情緒下，押注該方向看起來(lái)不夠“性感”，因此在當(dāng)前的資本熱潮中并不顯眼。但復(fù)宏漢霖從一開始考慮的便是一條更長(zhǎng)遠(yuǎn)的路：那便是借助生物類似藥搭建一套成熟的海外注冊(cè)體系以及配套的商業(yè)化運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。

而接下來(lái)要做的，就是全面化身曾經(jīng)無(wú)數(shù)生科學(xué)子爭(zhēng)先恐后要去當(dāng)?shù)恼嬲?strong>“創(chuàng)新藥逐夢(mèng)者”。

只是，相比于多數(shù)雙創(chuàng)公司，復(fù)宏漢霖是站在了擁有一套完整的全球化臨床+注冊(cè)+生產(chǎn)+商業(yè)化運(yùn)營(yíng)體系的巨人肩膀之上。

需要明確的是，此前國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥行業(yè)，太過糾結(jié)于“First in Class”。但無(wú)論是康方的PD-1/VEGF、還是百濟(jì)澤布替尼，這些都告訴市場(chǎng)，在走向全球的道路上，是不是“first”并沒有太大關(guān)系，關(guān)鍵是有沒有相對(duì)現(xiàn)有療法更高的“臨床增量”，做到Best in Class，或者Best in Disease。

復(fù)宏漢霖聚焦BIC/BID的策略，其實(shí)在其創(chuàng)新1.0階段——斯魯利單抗（H藥）身上能看到些許影子。

在PD-1這個(gè)“紅海”市場(chǎng)，H藥沒有選擇與MNC的重磅炸彈藥物在非小細(xì)胞肺癌等“大適應(yīng)癥”上“硬碰硬”，而是巧妙地選擇了小細(xì)胞肺癌（SCLC）作為突破口，成為全球首個(gè)獲批一線治療小細(xì)胞肺癌的抗PD-1單抗，并在ESMO 臨床獲益量表（MCBS）評(píng)估中獲ES-SCLC適應(yīng)癥中拿到目前最高分，超過阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗，進(jìn)一步證明其在改善患者生存和生活質(zhì)量方面填補(bǔ)了巨大的臨床空白。

H藥的商業(yè)化落地驗(yàn)證了其適應(yīng)癥選擇的戰(zhàn)略前瞻性，而打造出一整套BIC/BID的臨床差異化優(yōu)勢(shì)，則仰仗于扎實(shí)而有力的臨床運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。而這，此前公司基于生物類似藥打造成現(xiàn)成的全球化運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)，便顯得尤為重要了。

（2023年，復(fù)宏漢霖在美國(guó)路易斯安那州新奧爾良市順利召開了第二次美國(guó)研究者大會(huì)）

FDA作為全球藥品監(jiān)管燈塔，H藥去年提交歐盟上市申請(qǐng)并于今年2月獲批之后，復(fù)宏漢霖便正式加速了H藥在FDA的注冊(cè)沖鋒，在聯(lián)合化療一線治療廣泛期SCLC的適應(yīng)證上，其美國(guó)單一市場(chǎng)的橋接試驗(yàn)到今年九月已完成近200人入組，這也是當(dāng)前在美國(guó)入組最多的小細(xì)胞肺癌臨床試驗(yàn)。

常規(guī)的三期橋接試驗(yàn)患者規(guī)模在50-150這個(gè)區(qū)間，復(fù)宏漢霖選擇一條踏實(shí)、穩(wěn)健、高規(guī)格的策略，去夯實(shí)自己創(chuàng)新藥國(guó)際化之路，也為H藥在FDA的落地不斷筑牢確定性。與此同時(shí)，公司也在積極推進(jìn)H藥一線治療局限期SCLC的III期國(guó)際多中心試驗(yàn)，已完成全球入組。

這些，都離不開曾經(jīng)搭建好的成熟海外臨床運(yùn)營(yíng)體系。

而到了創(chuàng)新2.0時(shí)代，復(fù)宏漢霖基于創(chuàng)新技術(shù)平臺(tái)打造的兩款重磅分子，HLX43 (PD-L1 ADC)和HLX22 (新表位HER2單抗)，能去承載公司真正走向全球、躋身準(zhǔn)MNC的想象力也更多了起來(lái)。

HLX43 作為一款潛在的Best-in-Class廣譜抗腫瘤ADC，顛覆性在于其“高效低毒”的特性以及“不依賴生物標(biāo)志物篩選”的巨大商業(yè)潛力。這意味著它可以覆蓋更廣泛的患者人群，極大地簡(jiǎn)化臨床應(yīng)用。

目前，復(fù)宏漢霖在美國(guó)已經(jīng)開始推進(jìn)HLX43用于非小細(xì)胞肺癌二線及以后的國(guó)際多中心II期試驗(yàn)。同時(shí)，其用于胸腺鱗癌的I期國(guó)際多中心試驗(yàn)也同步啟動(dòng)，作為一類罕見瘤種，使得HLX43有望通過孤兒藥路徑加速全球上市。而單藥之外，HLX43聯(lián)用其他產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，進(jìn)一步探索“ADC+IO”的協(xié)同抗腫瘤療效。

HLX22雖然是一個(gè)“傳統(tǒng)”靶點(diǎn)，但獨(dú)特的設(shè)計(jì)使得其在胃癌領(lǐng)域展現(xiàn)出確切的“顛覆性”療效，也是基于這種確定性，復(fù)宏漢霖也拿出了一套極具“野心”的臨床開發(fā)策略——頭對(duì)頭挑戰(zhàn)一線胃癌治療的全球標(biāo)準(zhǔn)療法（曲妥珠單抗+化療±帕博利珠單抗）。

這種策略風(fēng)險(xiǎn)極高，但一旦成功，回報(bào)也是巨大的，意味著它有潛力直接改寫全球胃癌治療指南，成為新的基石療法。

HLX22亮相ASCO

這兩款產(chǎn)品共同構(gòu)成了公司向“全球頂級(jí)創(chuàng)新玩家”躍遷的全新研發(fā)中樞。

而HLX43和HLX22這兩款產(chǎn)品，并沒有沿用H藥的老路——在中國(guó)獲批后再走向歐美，而是直接在注冊(cè)臨床階段就直接啟動(dòng)全球多中心的大規(guī)模臨床，也是基于其打造的成熟全球臨床&注冊(cè)體系。

經(jīng)了解，目前公司已累計(jì)完成800余項(xiàng)藥政注冊(cè)申請(qǐng)，并收獲600余項(xiàng)藥政注冊(cè)批準(zhǔn)，并在美國(guó)、歐盟、東南亞、日本等主流醫(yī)藥“高地”已搭建成熟的、自主運(yùn)營(yíng)的臨床團(tuán)隊(duì)。

這使得公司對(duì)于“高潛產(chǎn)品”的全球化注冊(cè)不再是一場(chǎng)“豪賭”，而是一件高確定性、高成功率的事情。

這些，都是曾經(jīng)依靠生物類似藥打下的“江山”。

而事實(shí)上，這套體系除了承接更高臨床價(jià)值的創(chuàng)新2.0、乃至未來(lái)基于三大技術(shù)平臺(tái)誕生的3.0分子的全球化進(jìn)軍野心，也仍舊在賦能其既有的生物類似藥業(yè)務(wù)。

就在前不久，其HLX14（地舒單抗生物類似藥）Bildyos和Bilprevda剛剛拿到FDA上市許可，而此前HLX14就已斬獲歐洲藥品管理局人用藥品委員會(huì)積極意見。值得注意的是，相較于此前漢曲優(yōu)在中歐和美國(guó)的獲批時(shí)間相隔了4年，這一次海外先行，且?guī)缀跏峭将@得歐美監(jiān)管認(rèn)可，并于注冊(cè)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)前便拿到Organon這家從默沙東分拆出來(lái)的MNC的合作背書，也驗(yàn)證了其全球化產(chǎn)品開發(fā)與注冊(cè)能力的進(jìn)化。

此外，復(fù)宏漢霖還擁有一套經(jīng)過近100項(xiàng)由各國(guó)藥監(jiān)機(jī)構(gòu)和國(guó)際商業(yè)合作伙伴進(jìn)行的多項(xiàng)實(shí)地核查及審計(jì)的高標(biāo)準(zhǔn)產(chǎn)能，這為其各種創(chuàng)新產(chǎn)品提供了堅(jiān)實(shí)的生產(chǎn)保障。

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從歷史后視鏡來(lái)看， 復(fù)宏漢霖提供了一個(gè)獨(dú)特的投資范本。它證明了中國(guó)藥企在全球化的道路上，并非只有“高舉高打”一條路可走。

通過“生物類似藥先行，創(chuàng)新藥差異化突破，厚積薄發(fā)”的務(wù)實(shí)策略，同樣可以構(gòu)建起堅(jiān)實(shí)的全球化業(yè)務(wù)。公司走出了一條確定性高、持續(xù)性強(qiáng)、不因外部周期所動(dòng)、并不斷有成果落地的國(guó)際化道路。

如今的復(fù)宏漢霖，在全面國(guó)際化上有一套進(jìn)退自如、游刃有余的打法：

對(duì)于“可復(fù)制性強(qiáng)、確定性高”的生物類似藥業(yè)務(wù)，公司可以借助BD授權(quán)合作來(lái)cover創(chuàng)新藥研發(fā)開支；與此同時(shí)，后續(xù)的供應(yīng)和商業(yè)化分成能進(jìn)一步構(gòu)筑海外業(yè)務(wù)增長(zhǎng)基礎(chǔ)。

H藥作為公司創(chuàng)新1.0的產(chǎn)品，目前海外的商業(yè)化雛形已基本搭建完畢，只待FDA的獲批進(jìn)一步加速其商業(yè)化放量。

對(duì)于創(chuàng)新2.0的新品，目前公司在全球核心市場(chǎng)的注冊(cè)性臨床正在全面加速，在高臨床確定性+高運(yùn)營(yíng)容錯(cuò)性下，復(fù)宏漢霖這些承載其在“務(wù)實(shí)出海”道路上所能達(dá)到的終極高度的新品，正在變得未來(lái)可期。

而更多的富有競(jìng)爭(zhēng)力、差異化創(chuàng)新的產(chǎn)品也正在路上。

回到文章開頭提到的困境——在愈發(fā)頻繁的“圍追堵截”之下，中國(guó)創(chuàng)新藥“走出去”的必要性也就更為迫切：因?yàn)橹挥性谌蚧w系中融得更深，簡(jiǎn)單地借助“行政力量”去把它抽離出來(lái)的難度也就更高。

而另一邊，創(chuàng)新藥不同于一般商品，它終究是一個(gè)治病救人的東西。

正如Bloomberg Intelligence首席分析師Sam Fazeli 9月12日在一檔播客中指出，無(wú)論是傳奇生物的Carvykti，還是百濟(jì)神州的Brukinsa，抑或是復(fù)宏漢霖的斯魯利單抗，都是“中國(guó)原研、全球認(rèn)可”的代表。

創(chuàng)新不一定非要局限在法國(guó)、比利時(shí)、美國(guó)，抑或是中國(guó)，只要是對(duì)患者有利的，它不應(yīng)該被政策所左右，每一個(gè)國(guó)家都理應(yīng)獲得用藥的機(jī)會(huì)。

回過頭看百濟(jì)和復(fù)宏漢霖們所做的事，他們也是在為全球患者能用上更好的療法貢獻(xiàn)一份力量。只是，這件事以前是歐美biotech和MNC的專屬，如今輪到了中國(guó)公司來(lái)牽頭而已。

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李昀：liyun9040820