CP-A

細(xì)胞就像安裝在脂肪組織里的定時(shí)炸彈，而

LIFR

抑制劑就是拆彈工具

值得關(guān)注的脂肪生成細(xì)胞： CP-A 細(xì)胞在中年出現(xiàn)，這類細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生大量新的脂肪細(xì)胞。

值得關(guān)注的關(guān)鍵信號(hào)通路：白血病抑制因子受體（LIFR）信號(hào)通路專門在中年時(shí)期推動(dòng)脂肪細(xì)胞的形成。

值得關(guān)注的潛在治療靶點(diǎn)：阻斷LITR 有助于減少與衰老相關(guān)的腹部脂肪，有助于延緩衰老。

中年的悲傷

內(nèi)臟脂肪暴富，代謝暴雷

中年人的悲劇，莫過于暴富的不是錢包，而是肚腩。

內(nèi)臟脂肪的增加，不但讓中年油膩更顯著，也是各種代謝紊亂的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。

導(dǎo)致脂肪堆積的可能原因有兩個(gè)：脂肪細(xì)胞肥大，或者是脂肪生成。

代謝率的下降是導(dǎo)致脂肪細(xì)胞內(nèi)存增加的原因，但之前發(fā)表于2021年的研究已經(jīng)表明：人類在20-50歲之間，基礎(chǔ)能量的消耗并沒有顯著改變[1]。

所以不是因?yàn)槟芰肯耐蝗粶p少了，這就沒法讓代謝背鍋了，那么為什么中年階段“發(fā)?！奔铀倭四兀?/p>

有人說是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)少了。但是對(duì)于中年男來說，年輕時(shí)最大的運(yùn)動(dòng)可能就是“追女生”，但這能算運(yùn)動(dòng)嗎？

2025年4月，發(fā)表于《科學(xué)》雜志的研究揭示，中年發(fā)福的原因，是脂肪前體細(xì)胞（APCs）在中年時(shí)突變，突然解鎖了脂肪生成的超能力！[2]

脂肪前體細(xì)胞也是一種干細(xì)胞，隨著年齡的增長(zhǎng)，一般的干細(xì)胞數(shù)量和活性會(huì)逐漸衰減，但是脂肪前體細(xì)胞到中年時(shí)卻突然變得如狼似虎：生成脂肪細(xì)胞的效率突然暴增！

這個(gè)突如其來的變化，不僅精準(zhǔn)地發(fā)生于特定的身體部位（內(nèi)臟脂肪），還跟性別有關(guān)：

• 雄性小鼠12月齡時(shí)（相當(dāng)于人類45歲），白色脂肪組織（gWAT）重量是年輕小鼠的4.6倍，80%脂肪細(xì)胞屬新生
• 相比之下，雌性小鼠同期增重比較輕微，揭示性別差異
• 隨著雄性小鼠內(nèi)臟脂肪的激增，中年小鼠出現(xiàn)了能量消耗下降，胰島素抵抗指數(shù)飆升的現(xiàn)象，這與人類中年發(fā)福后容易發(fā)生的現(xiàn)象相符合

啤酒肚的推手

CP-A脂肪前體細(xì)胞

通過單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)，研究人員找到了一種特殊的CP-A脂肪前體細(xì)胞，這種細(xì)胞帶有LIFR標(biāo)記，在小鼠9個(gè)月大時(shí)開始出現(xiàn)，12個(gè)月時(shí)達(dá)到峰值中年時(shí)突然大增，18個(gè)月后數(shù)量下降。

CP-A細(xì)胞具有超強(qiáng)的脂肪生成能力。與年輕小鼠的脂肪前體細(xì)胞相比，CP-A表現(xiàn)出更強(qiáng)的增殖和分化能力。

將年輕小鼠的脂肪前體細(xì)胞移植到中年小鼠體內(nèi)，風(fēng)平浪靜，沒啥變化；但是將富含CP-A細(xì)胞的脂肪前體細(xì)胞移植到年輕小鼠中，則能看到年輕小鼠突然進(jìn)入發(fā)福的中年，瘋狂制造脂肪細(xì)胞。

CP-A也主要存在于雄性小鼠的內(nèi)臟脂肪中，這完美解釋了為何中年男性更容易出現(xiàn)內(nèi)臟脂肪堆積。

CP-A細(xì)胞是否是未來的破局關(guān)鍵

鎖定LIFR信號(hào)通路的精準(zhǔn)打擊

LIFR不僅僅是CP-A細(xì)胞的標(biāo)記，它還跟CP-A細(xì)胞的功能有關(guān)。

LIFR是一種受體蛋白，可以激活STAT3（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3）信號(hào)通路。研究人員給中年小鼠使用了一種靶向LIFR的藥物EC359，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CP-A細(xì)胞產(chǎn)生脂肪的能力明顯下降，小鼠的內(nèi)臟脂肪也變少了，脂肪細(xì)胞的數(shù)目幾乎腰斬。

對(duì)于其他的脂肪前體細(xì)胞，EC359沒有啥影響，說明這種藥物只針對(duì)CP-A細(xì)胞。

臨床啟示

雖然該研究主要是基于小鼠的實(shí)驗(yàn)，但研究者在人類男性的內(nèi)臟脂肪樣本中同樣發(fā)現(xiàn)了類似CP-A的細(xì)胞，而且其功能同樣依賴LIFR信號(hào)通路。

這說明人類和小鼠可能有著同樣的“中年發(fā)?！睓C(jī)制。

總之，《科學(xué)》上發(fā)表的研究表明，男性中年發(fā)福是“科學(xué)”，不怪代謝，也不是因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)不夠。

并不是說增加運(yùn)動(dòng)量完全沒有用，但說明針對(duì)啤酒肚，一般的運(yùn)動(dòng)效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

而針對(duì)LITR的藥物開發(fā)，未來可能成為中年男“啤酒肚”的救星。

需要指出的是，女性并非沒有中年發(fā)福的煩惱，但是性別不同，煩惱應(yīng)該各不相同。女性中年的肥胖，應(yīng)該跟激素的波動(dòng)有關(guān)。

雖然中年發(fā)福不可避免，但中年不是代謝的終點(diǎn)，而是干預(yù)衰老的起點(diǎn)。

參考文獻(xiàn)

1. Pontzer, H., et al., Daily energy expenditure through the human life course. Science, 2021.373(6556): p. 808-812.

2. Wang, G., et al., Distinct adipose progenitor cells emerging with age drive active adipogenesis. Science, 2025.388(6745): p. eadj0430.

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫(yī)學(xué)常識(shí)性科普，不作為任何醫(yī)療建議。若有不適，請(qǐng)盡快就醫(yī)，遵醫(yī)囑對(duì)癥治療）