編者按：安羅替尼是一種新型高效多靶點酪氨酸激酶抑制劑。然而，該藥物在兒科患者中的安全性、推薦劑量、藥代動力學特征及療效尚未得到充分研究。近期，《柳葉刀》子刊《電子臨床醫(yī)學》在線發(fā)表了中山大學腫瘤防治中心張翼鷟教授牽頭開展的一項研究，評估了安羅替尼治療兒童高危、復發(fā)或難治性肉瘤的安全性、藥代動力學特征及臨床可行性。

研究方法

本項采用"3+3"設計的開放性、單中心、單臂I期研究在中山大學腫瘤防治中心開展。入組標準為5-18歲確診高危、復發(fā)或難治性肉瘤的兒科患者。安羅替尼采用口服給藥方式，每日一次，采用用藥兩周/停藥一周的給藥方案。治療持續(xù)至疾病進展、死亡、出現(xiàn)不可耐受毒性或患者撤回知情同意。對于接受安羅替尼維持治療的患者，最長治療周期為一年。

Ia期主要終點為安羅替尼的最大耐受劑量（MTD），Ib期主要終點為推薦的II期劑量（RP2D）。次要終點包括安全性、藥代動力學和療效指標。對于具有可測量病灶的患者，每2個治療周期評估一次客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）等療效終點，直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受毒性。基線期達到完全緩解（CR）的患者每4個周期評估一次，直至疾病進展、出現(xiàn)不可耐受毒性或完成一年治療。

主要分析采用符合方案集，包括所有接受至少一次安羅替尼給藥的受試者。安全性分析包括所有接受至少一次給藥并在治療期間接受不良事件監(jiān)測的受試者。本研究已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT04659733）。

研究結果

2020年12月29日至2022年9月7日期間，共34例患者入組接受毒性評估。其中61.8%（21/34）患者可進行療效評估，38.2%（13/34）接受安羅替尼維持治療。2例患者（5.9%）出現(xiàn)劑量限制性毒性，包括3級血尿和3級手足綜合征。所有患者均報告不良事件，多數(shù)為1-2級。最常見的不良反應為甲狀腺功能減退（58.8%，20/34）、腹瀉（41.2%，14/34）和腹痛（38.2%，13/34）。未發(fā)生4級不良事件或治療相關死亡。藥代動力學分析顯示腹痛與較高的穩(wěn)態(tài)谷濃度[OR 1.08（95%CI：1.01-1.17），P=0.04]及AUCτ[OR 1.00（95%CI：1.00-1.01），P=0.04]顯著相關。

安羅替尼在兒科患者（5-18歲）中的MTD和RP2D確定為：體重<35kg者8mg，≥35kg者12mg。可評估患者的ORR和DCR分別為0%（95%CI：0%-0%）和52.4%（95%CI：29.1%-75.7%）。接受維持治療患者的2年PFS率和OS率分別為84.6%（95%CI：51.2%-95.9%）和92.3%（95%CI：56.6%-98.9%）。

研究結論

安羅替尼在兒科患者中耐受性良好。本研究為安羅替尼作為維持治療用于達到完全緩解的高危、復發(fā)/難治性肉瘤兒科患者提供了初步療效證據(jù)。未來需要通過更大規(guī)模的對照研究進一步評估安羅替尼的臨床應用價值。

參考文獻：Lu, Suying et al.Safety and feasibility of anlotinib in children with high risk, recurrent or refractory sarcomas: an open-label, single-centre, single-arm, phase Ia/Ib trial.eClinicalMedicine, Volume 84, 103258

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