越來(lái)越多證據(jù)表明，致幻劑通過(guò)“重塑”大腦連接可能帶來(lái)持久的心理改變，因而其在治療心理疾病方面?zhèn)涫荜P(guān)注。例如，近期臨床試驗(yàn)證明，單次使用裸蓋菇素可顯著緩解難治性抑郁癥達(dá)三周之久。然而，直接在人體內(nèi)研究其細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路機(jī)制十分困難，尤其是在多日時(shí)間尺度上。因此，結(jié)合人類(lèi)腦成像與動(dòng)物神經(jīng)生理研究揭示致幻劑在分子、細(xì)胞和環(huán)路層面的作用機(jī)制，仍是關(guān)鍵所在。

基于此，2025年8月26日，英國(guó)布里斯托爾大學(xué)Matthew W. Jones在Molecular Psychiatry 雜志發(fā)表了“Short- and long-term modulation of rat prefrontal cortical activity following single doses of psilocybin”，揭示了單次給予裸蓋菇素后對(duì)大鼠前額葉皮層活動(dòng)的短期與長(zhǎng)期調(diào)節(jié)。

作者量化了在治療相關(guān)劑量的致幻劑裸蓋菇素作用后細(xì)胞和神經(jīng)環(huán)路水平上的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)變化。通過(guò)植入慢性Neuropixels探針，作者在自由活動(dòng)的成年大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層（包括下邊緣皮層、前邊緣皮層和扣帶皮層亞區(qū)）中，同時(shí)記錄了數(shù)百個(gè)神經(jīng)元的局部場(chǎng)電位（LFP）和動(dòng)作電位。注射裸蓋菇素后誘發(fā)了約100 Hz的高頻振蕩，這種振蕩在下邊緣皮層最為顯著并伴隨著神經(jīng)元整體放電率的下降和放電序列復(fù)雜性的降低。這些急性效應(yīng)在動(dòng)物靜息行為期間比在執(zhí)行持續(xù)注意力任務(wù)期間更為明顯。在給藥后第1、2和6天，下邊緣皮層的局部場(chǎng)電位顯示出β波段和低γ波段（20–60 Hz）功率逐漸增強(qiáng)的趨勢(shì)。這些發(fā)現(xiàn)揭示了人類(lèi)腦成像難以檢測(cè)到的致幻劑作用特征，提示下邊緣皮層網(wǎng)絡(luò)的振蕩可能是跨多日時(shí)間尺度上致幻劑誘導(dǎo)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性的潛在生物標(biāo)志物。

圖一 裸蓋菇素誘導(dǎo)下邊緣皮層局部場(chǎng)電位出現(xiàn)高頻振蕩

作者首先通過(guò)慢性植入Neuropixels探針記錄自由活動(dòng)大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層的神經(jīng)活動(dòng)。

大鼠執(zhí)行一項(xiàng)操作性任務(wù)包括交替進(jìn)行的15分鐘有獎(jiǎng)勵(lì)的任務(wù)時(shí)段和15分鐘無(wú)獎(jiǎng)勵(lì)的靜息時(shí)段。行為學(xué)分析顯示，0.3 mg/kg裸蓋菇素、1 mg/kg裸蓋菇素或生理鹽水均未顯著影響大鼠的運(yùn)動(dòng)或任務(wù)表現(xiàn)且記錄期間未出現(xiàn)睡眠跡象，表明藥物對(duì)神經(jīng)活動(dòng)的影響并非源于整體覺(jué)醒狀態(tài)的改變。研究發(fā)現(xiàn)，0.3 mg/kg裸蓋菇素在下邊緣皮層的局部場(chǎng)電位中誘導(dǎo)出持續(xù)約100 Hz的高頻振蕩，該振蕩在任務(wù)和靜息時(shí)段均可觀察到。振蕩功率在給藥后15至30分鐘達(dá)到峰值并持續(xù)至少60分鐘。功率譜分析顯示，除100 Hz附近外，該劑量裸蓋菇素導(dǎo)致寬頻帶功率普遍下降且這一效應(yīng)在靜息時(shí)段更為明顯。與生理鹽水相比，裸蓋菇素顯著降低了20至80 Hz頻段的功率。1 mg/kg裸蓋菇素也引起類(lèi)似的高頻振蕩，但其峰值頻率略有減慢，約為93 Hz。

圖二 裸蓋菇素誘導(dǎo)的高頻振蕩主要集中于下邊緣皮層

為了評(píng)估高頻振蕩（HFO）的解剖學(xué)分布，作者計(jì)算了給藥后靜息時(shí)段內(nèi)所有Neuropixels通道的頻譜功率。將80–110 Hz頻段的1/f功率差異映射到探針植入位置的組織學(xué)驗(yàn)證結(jié)果上，發(fā)現(xiàn)HFO功率呈現(xiàn)出一個(gè)連續(xù)的梯度變化，其最強(qiáng)信號(hào)集中在下邊緣皮層。在一只探針避開(kāi)了下邊緣皮層的大鼠中，未觀察到HFO功率的升高。當(dāng)探針穿過(guò)皮層較深層（III、V、VI層）時(shí)，HFO功率的增強(qiáng)最為顯著。統(tǒng)計(jì)分析顯示，探針在腦內(nèi)深度和藥物處理對(duì)HFO功率變化之間存在顯著的交互作用，進(jìn)一步證實(shí)了HFO的產(chǎn)生具有明確的腦區(qū)特異性，主要集中于下邊緣皮層深層。

圖三 裸蓋菇素導(dǎo)致神經(jīng)元整體放電率下降

spike-sorting每2小時(shí)記錄平均識(shí)別出280個(gè)穩(wěn)定神經(jīng)元，數(shù)量在各藥物條件下相近。與生理鹽水相比，0.3 mg/kg 裸蓋菇素顯著降低了前邊緣皮層中規(guī)則放電神經(jīng)元（RS-cell）的放電率，但這一效應(yīng)僅在靜息時(shí)段出現(xiàn)，在執(zhí)行任務(wù)時(shí)或在扣帶皮層、下邊緣皮層中均未觀察到。相反，1 mg/kg 裸蓋菇素則導(dǎo)致這三個(gè)腦區(qū)在靜息和任務(wù)時(shí)段的神經(jīng)元放電率均顯著下降。裸蓋菇素對(duì)非規(guī)則放電神經(jīng)元（NS-cell）的放電率未產(chǎn)生顯著影響。

在基線(xiàn)條件下，前邊緣和下邊緣皮層的RS-cell在靜息時(shí)段的放電率顯著高于任務(wù)時(shí)段，而扣帶皮層無(wú)此差異。給藥后，前邊緣皮層在任務(wù)與靜息時(shí)段的放電率差異在生理鹽水和1 mg/kg 裸蓋菇素條件下仍存在，但在0.3 mg/kg 裸蓋菇素處理后減弱。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，0.3 mg/kg 裸蓋菇素導(dǎo)致靜息時(shí)段放電率的下降幅度顯著大于任務(wù)時(shí)段，表明其減弱任務(wù)-靜息差異的效應(yīng)主要源于對(duì)靜息狀態(tài)神經(jīng)活動(dòng)的更強(qiáng)抑制。所有腦區(qū)在給藥后均表現(xiàn)出藥物條件的主效應(yīng)，表明裸蓋菇素對(duì)前額葉皮層神經(jīng)元活動(dòng)具有廣泛而顯著的抑制作用，且其效應(yīng)強(qiáng)度和腦區(qū)特異性依賴(lài)于藥物劑量和行為狀態(tài)。

圖四 裸蓋菇素對(duì)下邊緣皮層協(xié)調(diào)性振蕩的長(zhǎng)期影響

為探究低劑量裸蓋菇素的潛在長(zhǎng)期效應(yīng)，作者將給藥當(dāng)天（第0天）的記錄與給藥后第1、2、6天的無(wú)藥狀態(tài)活動(dòng)進(jìn)行了比較。

給藥后出現(xiàn)的下邊緣皮層HFO是一種急性效應(yīng)，在第1天及之后已消失。然而，在隨后的幾天里，下邊緣皮層在靜息和任務(wù)時(shí)段均出現(xiàn)了20–60 Hz頻段功率的逐漸增強(qiáng)且這一變化在第6天依然持續(xù)。值得注意的是，這種長(zhǎng)期的功率增強(qiáng)效應(yīng)在前邊緣皮層和扣帶皮層的局部場(chǎng)電位中并未觀察到。在給藥當(dāng)天，0.3 mg/kg裸蓋菇素在靜息時(shí)段引起所有頻率下LFP通道對(duì)之間廣泛增強(qiáng)的相干性，但在任務(wù)時(shí)段導(dǎo)致100 Hz以上頻率的相干性顯著降低。1 mg/kg劑量也表現(xiàn)出類(lèi)似趨勢(shì)。這些相干性模式在第1至第6天期間持續(xù)演變：低于100 Hz的相干性逐漸減弱，到第6天時(shí)發(fā)展為全頻段的相干性下降。

這一動(dòng)態(tài)變化表明，裸蓋菇素不僅引起急性神經(jīng)活動(dòng)改變，還觸發(fā)了下邊緣皮層網(wǎng)絡(luò)功能連接的持續(xù)性重塑。

總結(jié)

本研究發(fā)現(xiàn)，裸蓋菇素可引起大鼠內(nèi)側(cè)前額葉皮層（尤其是下邊緣皮層）局部化、狀態(tài)依賴(lài)的神經(jīng)活動(dòng)改變，包括低頻功率降低、80 Hz以上高頻振蕩增強(qiáng)、神經(jīng)元放電率下降及放電動(dòng)力學(xué)減緩。這些急性效應(yīng)在靜息狀態(tài)更顯著，與人類(lèi)MEG研究及臨床低刺激給藥實(shí)踐一致。其中，下邊緣皮層的高頻振蕩可能成為致幻劑作用的新生物標(biāo)志物。鑒于該區(qū)域與難治性抑郁癥及抗抑郁治療反應(yīng)密切相關(guān)，作者的結(jié)果進(jìn)一步支持其作為裸蓋菇素優(yōu)先調(diào)控的潛在治療靶點(diǎn)，值得深入探索。

未來(lái)研究可采用低應(yīng)激注射方式并結(jié)合高分辨率行為監(jiān)測(cè)（如瞳孔測(cè)量）以?xún)?yōu)化結(jié)果。此外，所有實(shí)驗(yàn)均在大鼠非活躍期進(jìn)行，未來(lái)應(yīng)在不同晝夜節(jié)律和覺(jué)醒狀態(tài)下比較致幻劑效應(yīng)。結(jié)合藥理或遺傳干預(yù)以明確裸蓋菇素的具體作用靶點(diǎn)也將有助于轉(zhuǎn)化研究。

文章來(lái)源

https://doi.org/10.1038/s41380-025-03182-y

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