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絕大多數(shù)人行至人生末段，都會(huì)體悟到歲月和牙齒的易逝——可能是牙周病、齲齒或物理沖擊的后果。

對(duì)部分群體來(lái)說(shuō)，滿(mǎn)嘴缺牙的情況也不鮮見(jiàn)。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，全球近7%的20歲以上人群全口無(wú)天然牙，60歲以上群體中的這一比例更是高達(dá)23%。

當(dāng)前醫(yī)學(xué)界尚無(wú)逆轉(zhuǎn)或新生天然牙的能力，成年人一旦失去原裝牙，就只能靠假牙或種牙填補(bǔ)缺漏了。

公元前500年意大利半島的伊特魯里亞人用牛骨制作假牙，給牙科技術(shù)奠定古早基礎(chǔ)。往后的技術(shù)發(fā)展則缺乏顛覆性突破。現(xiàn)今使用的金屬種植牙會(huì)隨時(shí)間推移而損耗，失效時(shí)往往造成劇烈疼痛。

不少人暢想過(guò)這樣一種可能性：不依賴(lài)種牙或假牙套，而利用組織再生之類(lèi)的技術(shù)讓缺失處重新長(zhǎng)出天然牙來(lái)，可以嗎？

大約20年前，有記者向保羅·夏普(Paul Sharpe)提出上述問(wèn)題。此后，這位顱面生物學(xué)家調(diào)整科研方向，并與倫敦國(guó)王學(xué)院的同事們長(zhǎng)期致力于“少數(shù)細(xì)胞如何發(fā)育成滿(mǎn)口牙齒”的課題。

彼時(shí)組織工程學(xué)已有成熟理論研究，在臨床實(shí)踐方面則探索不足，牙齒再生看起來(lái)是該領(lǐng)域一個(gè)水到渠成的延伸應(yīng)用。

夏普思考：“欲再生一顆牙齒，需攻克哪些難關(guān)？”

事實(shí)上，人類(lèi)已掌握多種有效的牙齒再生方法。夏普?qǐng)F(tuán)隊(duì)耗費(fèi)近20年時(shí)間貢獻(xiàn)了一種再生機(jī)制，美國(guó)塔夫茨大學(xué)的研究人員則探索出另一條技術(shù)路徑——兩者都在實(shí)驗(yàn)室中取得積極成果。此外，日本科學(xué)家目前正圍繞一種藥物開(kāi)展臨床試驗(yàn)，此藥有望直接于患者口腔內(nèi)從零開(kāi)始推動(dòng)新牙再生。

金屬種植牙的局限性

如塔夫茨大學(xué)正畸專(zhuān)家帕梅拉·耶利克(Pamela Yelick)所言，當(dāng)下治療牙齒缺損的最普遍方案就是鈦合金種植牙。該技術(shù)源起1950年代，彼時(shí)瑞典生理學(xué)家佩爾-英瓦爾·布倫馬克(Per-Ingvar Br?nemark)將鈦金屬植入兔子腿部以觀察血流，結(jié)果數(shù)月后竟發(fā)現(xiàn)鈦因與骨組織金屬結(jié)合而無(wú)法取出。

這一通過(guò)意外為人所知的獨(dú)特屬性，讓鈦金屬滿(mǎn)足了人工牙根必須緊密結(jié)合頜骨的要求。

雖然鈦合金種植牙為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，但其缺陷不容忽視。耶利克指出：“金屬材質(zhì)無(wú)法傳遞感覺(jué)，咀嚼過(guò)程中它與食物的觸碰根本不會(huì)被人體感受到?！?/p>

天然牙通過(guò)牙周韌帶連接頜骨，韌帶能吸收部分咀嚼產(chǎn)生的沖擊力，從而減輕下頜壓力。而種植牙缺乏緩沖機(jī)制，長(zhǎng)期持續(xù)的咀嚼沖擊會(huì)導(dǎo)致種植體周?chē)墓墙M織損傷，進(jìn)而引發(fā)炎癥和疼痛。

相比之下，活體牙齒使用壽命更長(zhǎng)，強(qiáng)度更高，也可保留自然觸感，具備完整的神經(jīng)末梢，與此同時(shí)感染和排異風(fēng)險(xiǎn)大幅降低了。

用生物支架讓牙細(xì)胞長(zhǎng)成“類(lèi)牙”

要實(shí)現(xiàn)活牙再生，首先應(yīng)理解牙齒的自然形成機(jī)制。

牙齒發(fā)育需要兩種細(xì)胞的協(xié)作：牙上皮細(xì)胞形成包裹牙齒的堅(jiān)硬釉質(zhì)，而牙間充質(zhì)細(xì)胞則分化為牙齒的其他結(jié)構(gòu)——包括牙釉質(zhì)覆蓋下的牙本質(zhì)以及位于牙齒中心區(qū)域的柔軟牙髓組織。

好消息是，我們確實(shí)可以從成年人牙齒(比如拔除的智齒)的牙髓里獲取牙間充質(zhì)細(xì)胞。壞消息則是，牙上皮細(xì)胞僅存于兒童時(shí)期，在恒牙萌出后就幾乎消失了。

另一難點(diǎn)在于，即便從其他途徑獲得牙上皮細(xì)胞，它們也需要特定生長(zhǎng)條件才可長(zhǎng)成類(lèi)似牙齒的組織。

20世紀(jì)初日本的木制假牙

受到組織工程學(xué)啟發(fā)，耶利克與同事嘗試通過(guò)制作支架來(lái)解決上述問(wèn)題：支架由蓬松的纖維成束而得，類(lèi)似棉球，可供細(xì)胞附著并長(zhǎng)成組織。耶利克介紹：“有此支架，就可在上面播種細(xì)胞，并添加生長(zhǎng)因子。”

方法奏效。

研究團(tuán)隊(duì)從豬的臼齒中提取了牙間充質(zhì)細(xì)胞和牙上皮細(xì)胞，將它們置于聚酯材料制成的支架上，然后把這些微型結(jié)構(gòu)植入大鼠口腔。經(jīng)過(guò)20～30周的培育，他們獲得了含牙本質(zhì)和牙釉質(zhì)的牙齒，或者更確切地說(shuō)，是“可辨認(rèn)的牙齒結(jié)構(gòu)”，引用耶利克的描述則為“小巧精致的牙冠”。

上述工作完成于2002年。此后，她的團(tuán)隊(duì)不斷改進(jìn)技術(shù)。在2024年發(fā)表的新研究中，耶利克與同事采用了一種改良支架：脫除所有細(xì)胞的豬牙胚。

他們往支架上接種了部分來(lái)自人、部分源于豬的混合牙細(xì)胞，再將這些結(jié)構(gòu)植入豬口腔。經(jīng)過(guò)2～4個(gè)月，它們發(fā)育成“類(lèi)牙組織”。耶利克認(rèn)為這給“未來(lái)人類(lèi)牙齒再生提供了模型”。

然而，夏普對(duì)此類(lèi)支架培育技術(shù)能否復(fù)刻天然牙齒復(fù)雜的三維結(jié)構(gòu)持保留態(tài)度。“牙齒里有兩種由特殊細(xì)胞構(gòu)成的硬組織，而且它們?cè)谌梭w其他部位都不存在?！碑?dāng)然，夏普仍鼓勵(lì)耶利克等人繼續(xù)探索，因?yàn)椤白约旱馁|(zhì)疑可能錯(cuò)誤”。

誘導(dǎo)普通細(xì)胞走上艱難的成牙之路

當(dāng)耶利克團(tuán)隊(duì)精進(jìn)牙齒支架工藝時(shí)，另一批科學(xué)家正探索截然不同的路徑——通過(guò)細(xì)胞重編程技術(shù)，誘導(dǎo)成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變得像胚胎干細(xì)胞那樣運(yùn)轉(zhuǎn)。

我們體內(nèi)所有細(xì)胞類(lèi)型都源自胚胎干細(xì)胞。其中具備全面分化潛能的被稱(chēng)為多能干細(xì)胞。21世紀(jì)初，日本京都大學(xué)山中伸彌(Shinya Yamanaka)團(tuán)隊(duì)取得開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)：通過(guò)導(dǎo)入特定轉(zhuǎn)錄因子(現(xiàn)稱(chēng)“山中因子”)，可使成體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)，后者理論上能分化為任何細(xì)胞類(lèi)型。由此，學(xué)界開(kāi)始利用iPSCs培育組織器官替代體。

兒童之所以能長(zhǎng)出一套恒牙以替換乳牙，是因?yàn)槟莻€(gè)階段的他們自帶形成牙齒的細(xì)胞。但在此之后，人體就喪失了這種能力

從原理上說(shuō)，iPSCs可謂牙齒再生的理想材料。中國(guó)科學(xué)院的專(zhuān)家早在2013年就證實(shí)iPSCs可形成類(lèi)牙結(jié)構(gòu)；2024年發(fā)表的一份綜述判斷其有望修復(fù)受損牙釉質(zhì)。但夏普也指出殘酷現(xiàn)實(shí)：除非iPSCs技術(shù)的成本能降至低于種植牙費(fèi)用(通常少則近萬(wàn)多至數(shù)萬(wàn)人民幣)，否則永遠(yuǎn)難以臨床應(yīng)用。

于是夏普?qǐng)F(tuán)隊(duì)另辟蹊徑，嘗試誘導(dǎo)成體細(xì)胞直接發(fā)育成牙齒?！斑@無(wú)疑是艱巨挑戰(zhàn)，因?yàn)橐尦审w細(xì)胞模擬胚胎細(xì)胞的行為模式，相當(dāng)于迫使它們執(zhí)行自己通常不做的任務(wù)?！?/p>

在天然牙發(fā)育過(guò)程中，牙上皮細(xì)胞與牙間充質(zhì)細(xì)胞會(huì)協(xié)同作用，相互發(fā)送一系列復(fù)雜的化學(xué)信號(hào)。而如夏普所言，該機(jī)制的開(kāi)啟“源于最初仍是胚胎細(xì)胞的(至少)其中一方發(fā)送正確信號(hào)”，當(dāng)我們利用成體細(xì)胞培育人造牙時(shí)，那個(gè)胚胎源性的啟動(dòng)信號(hào)由哪發(fā)送？這似乎是“難以逾越的障礙”。

為突破限制，夏普與同事完整繪制出牙齒發(fā)育各階段細(xì)胞間化學(xué)信號(hào)傳導(dǎo)的圖譜，并找到了增強(qiáng)化學(xué)信號(hào)強(qiáng)度的方法。

他們于2025年早些時(shí)候撰文報(bào)道新成果，也指出當(dāng)前關(guān)鍵挑戰(zhàn)在于，如何把復(fù)刻天然牙發(fā)育的信號(hào)導(dǎo)入用成體細(xì)胞培育人造牙的過(guò)程，使得牙上皮細(xì)胞與牙間充質(zhì)細(xì)胞誤以為是對(duì)方發(fā)出了開(kāi)啟發(fā)育程序的初始信號(hào)。用夏普的話(huà)說(shuō)：“讓成體細(xì)胞重啟本該在胚胎細(xì)胞階段啟動(dòng)的程序，太難了?！?/p>

令人遺憾的是，經(jīng)過(guò)20余年探索，耶利克團(tuán)隊(duì)與夏普?qǐng)F(tuán)隊(duì)引領(lǐng)的兩條牙齒再生路徑都仍未進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，更遑論臨床治療了。（牙科研究資金相對(duì)不足也是造成如此現(xiàn)狀的原因之一。）

瞄準(zhǔn)基因開(kāi)關(guān)的抗體療法

在另一條再生之路上，新療法正呼之欲出。

現(xiàn)任加拿大不列顛哥倫比亞大學(xué)牙科學(xué)院院長(zhǎng)的瑪麗·麥克杜格爾(Mary MacDougall)早在20年前就開(kāi)始探索牙齒細(xì)胞與結(jié)構(gòu)的再生。她原本覺(jué)得五到十年就能實(shí)現(xiàn)目標(biāo)，但隨著越發(fā)深入牙齒發(fā)育的復(fù)雜機(jī)制，她意識(shí)到再生一顆牙絕非十年之功。

當(dāng)前令麥克杜格爾重燃熱情的，是她與同事從一種名為“鎖骨顱骨發(fā)育不良”的罕見(jiàn)遺傳病中得到的靈感。該病由RUNX2基因突變引發(fā)，患者往往存在鎖骨缺失或發(fā)育不全的問(wèn)題，與此同時(shí)有常伴有多生牙現(xiàn)象——RUNX2基因編碼的蛋白質(zhì)“Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2”，在調(diào)控骨骼與牙齒發(fā)育方面發(fā)揮重要作用。

從零開(kāi)始重建牙齒，會(huì)是牙科醫(yī)學(xué)的未來(lái)嗎？

2016年，麥克杜格爾參與了京都大學(xué)高橋克(Katsu Takahashi)團(tuán)隊(duì)關(guān)于RUNX2基因功能的研究。通過(guò)基因改造小鼠實(shí)驗(yàn)，他們發(fā)現(xiàn)RUNX2基因與USAG-1基因協(xié)同作用，如同控制牙齒發(fā)育的總開(kāi)關(guān)。這解釋了為什么RUNX2基因突變會(huì)導(dǎo)致鎖骨顱骨發(fā)育不良患者長(zhǎng)出多余牙齒，以及被敲除USAG-1基因的轉(zhuǎn)基因小鼠同樣遭遇多生牙問(wèn)題。

高橋等人更進(jìn)一步，提出通過(guò)抑制USAG-1激活牙齒再生過(guò)程的可能性。2021年，他們針對(duì)牙齒生長(zhǎng)停滯的基因異常小鼠取得研究突破：若能觸發(fā)敲除USAG-1基因的突變，或注射靶向USAG-1編碼蛋白的抗體，就可成功逆轉(zhuǎn)牙齒發(fā)育障礙；后續(xù)工作選用靶向USAG-1基因的RNA，亦獲相同效果。

高橋與同事后來(lái)創(chuàng)立生物制藥公司Toregem Biopharma，致力探索通過(guò)USAG-1蛋白抗體注射實(shí)現(xiàn)人類(lèi)牙齒再生的可能性。2024年，團(tuán)隊(duì)宣布成功研制抗體并從小鼠身上看到成效。不久后，他們宣布啟動(dòng)I期臨床試驗(yàn)，將新藥用于缺失至少一顆牙齒的健康成年男性，評(píng)估藥物安全性及適用劑量。

若進(jìn)展順利，該公司計(jì)劃擴(kuò)展試驗(yàn)范圍，向2～7歲的先天缺牙患兒提供治療。麥克杜格爾表示：“此類(lèi)因基因缺陷而無(wú)法自然長(zhǎng)牙的患者將成為USAG-1靶向療法最重要的受益群體?！?/p>

治療低齡患兒相對(duì)容易，因?yàn)樗麄內(nèi)员Ｓ醒郎掀ぜ?xì)胞。至于缺牙又缺牙上皮細(xì)胞的成人，尚不確定高橋療法是否有效。

麥克杜格爾推測(cè)患者頜骨中或殘存少量可響應(yīng)藥物的干細(xì)胞，但夏普等學(xué)者對(duì)此持保留態(tài)度。夏普特別強(qiáng)調(diào)一處難點(diǎn)：如何精準(zhǔn)控制再生牙齒的位置與數(shù)量？“若患者僅缺一顆牙，治療卻誘發(fā)六顆牙再生，那可就糟糕了。”

就現(xiàn)狀來(lái)說(shuō)，牙齒再生的技術(shù)障礙已基本攻克，但資金壁壘依然高筑。夏普頗感悲觀，認(rèn)為研究資助方、制藥企業(yè)及風(fēng)投機(jī)構(gòu)普遍缺乏興趣，故技術(shù)或永無(wú)落地之日。而以耶利克為代表的樂(lè)觀派則表示：“堅(jiān)信未來(lái)10年內(nèi)，缺牙人士能再長(zhǎng)出生物牙齒?！边@一次，或許曙光真的將至。

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