爵士制藥于8月6日宣布，美國(guó)FDA已加速批準(zhǔn)蛋白酶激活劑MODEYSO?(通用名稱dordaviprone，前稱ONC201)口服膠囊上市，用于治療攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤且在先前治療后病情出現(xiàn)進(jìn)展的1歲及以上成人和兒科患者。這是首個(gè)治療這種極其罕見的侵襲性腦腫瘤的靶向藥物，基于對(duì)患者的總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間而獲批，預(yù)計(jì)將在未來幾周內(nèi)上市。

關(guān)于H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤

根據(jù)爵士制藥的描述，H3 K27M突變型彌漫性中線膠質(zhì)瘤是一種罕見且高度侵襲性的腦腫瘤，美國(guó)每年約有2,000人患此病，其中許多是兒童和青少年。該病的特征是特定的基因突變(H3 K27M)，該突變會(huì)破壞表觀遺傳調(diào)控并促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)?；加写祟惸z質(zhì)瘤的患者通常預(yù)后極差，治療方案有限，復(fù)發(fā)后的生存率極低。確診后中位生存期約為1年，一線治療后病情進(jìn)展后中位生存期為5.1個(gè)月。

靶向藥MODEYSO的作用機(jī)制

MODEYSO是線粒體酪蛋白水解蛋白酶P(ClpP)的蛋白酶激活劑，也抑制多巴胺D2受體。攜帶H3 K27M突變的彌漫性中線膠質(zhì)瘤與H3 K27三甲基化的喪失相關(guān)。體外實(shí)驗(yàn)中，dordaviprone激活了整合應(yīng)激反應(yīng)、誘導(dǎo)凋亡并改變了線粒體代謝，從而在H3 K27M突變彌漫性膠質(zhì)瘤模型中恢復(fù)了組蛋白H3 K27三甲基化。Dordaviprone在H3 K27M突變型彌漫性膠質(zhì)瘤的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)模型中均顯示出抗腫瘤活性。

MODEYSO的療效和安全性如何？

批準(zhǔn)基于五項(xiàng)在美國(guó)進(jìn)行的開放性、非隨機(jī)臨床研究，這些研究評(píng)估了MODEYSO在成人和兒科神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中的療效和安全性：ONC006[NCT02525692]、ONC013[NCT03295396]、ONC014[NCT03416530]、ONC016[NCT05392374]和ONC018[NCT03134131]。

參與研究的患者均已接受放射治療90天，且先前的抗癌療法具有充分的洗脫期，評(píng)估患者體能狀況的KPS/LPS評(píng)分至少為60，并且皮質(zhì)類固醇的使用量穩(wěn)定或減少。此外，綜合療效人群排除了患有彌漫性內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)瘤、原發(fā)性脊髓腫瘤、組織學(xué)異?；蚰X脊液播散的患者。

在給藥方面，成人患者每周口服單藥MODEYSO 625毫克一次，兒科患者根據(jù)體重接受劑量治療，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。

主要療效結(jié)果指標(biāo)是按照RANO 2.0標(biāo)準(zhǔn)，通過盲法獨(dú)立中心評(píng)審(BICR)評(píng)估的總緩解率(ORR)。其他療效結(jié)果指標(biāo)包括按照RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)和神經(jīng)腫瘤低級(jí)別膠質(zhì)瘤療效評(píng)估(RANO-LGG)標(biāo)準(zhǔn)，通過BICR評(píng)估的總緩解率、緩解持續(xù)時(shí)間和達(dá)到緩解時(shí)間。

在由50名可評(píng)估的成人和兒科患者組成的綜合療效人群中，MODEYSO的總緩解率為22%（95%CI，12%-36%）。此外，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DOR)為10.3個(gè)月（95%CI，7.3-15.2個(gè)月）；在獲得緩解的11名患者中，分別有73%和27%的患者緩解持續(xù)至少6個(gè)月和12個(gè)月。

在緩解者中，中位緩解時(shí)間為3.6個(gè)月（范圍：1.6-15.6）。

根據(jù)BICR評(píng)估的RANO 2.0標(biāo)準(zhǔn)，綜合緩解評(píng)估結(jié)果顯示另有1例緩解者，該評(píng)估考慮了皮質(zhì)類固醇使用情況和體能狀態(tài)。根據(jù)BICR評(píng)估的RANO-HGG標(biāo)準(zhǔn)（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中1例完全緩解，9例部分緩解。根據(jù)BICR評(píng)估的RANO-LGG標(biāo)準(zhǔn)（n=50），總緩解率為20%（95%CI:10-34），其中5例部分緩解，5例輕微緩解。

在安全性方面，試驗(yàn)中最常見的（≥20%）不良反應(yīng)是疲勞、頭痛、嘔吐、惡心和肌肉骨骼疼痛；最常見的（≥2%）3級(jí)或4級(jí)實(shí)驗(yàn)室異常是淋巴細(xì)胞減少、鈣降低和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。MODEYSO的處方信息包括對(duì)過敏癥、QTc間期延長(zhǎng)和胚胎-胎兒毒性的警告和注意事項(xiàng)。

批準(zhǔn)MODEYSO的意義

值得強(qiáng)調(diào)的是，此次批準(zhǔn)的意義非凡：在MODEYSO獲得批準(zhǔn)之前，患者面臨的疾病尚無針對(duì)性的治療方案。雖然這種療法并非治愈方法，但部分患者觀察到的持久療效可能意味著顯著延長(zhǎng)生命并改善生活質(zhì)量。與傳統(tǒng)的靜脈化療相比，每周一次的口服給藥也更加便捷。

參考來源：‘Jazz Pharmaceuticals Announces U.S. FDA Approval of Modeyso? (dordaviprone) as the First and Only Treatment for Recurrent H3 K27M-mutant Diffuse Midline Glioma’，新聞稿。Jazz Pharmaceuticals plc；2025年8月6日發(fā)布。

注：本文旨在介紹醫(yī)藥健康研究，不作任何用藥依據(jù)，具體用藥指導(dǎo)，請(qǐng)咨詢主治醫(yī)師。