編者按：在全球超過5000萬人體內(nèi)，痛風(fēng)如同是一枚“定時(shí)炸彈”，隨時(shí)可能引起劇烈疼痛。面對(duì)這種未滿足的醫(yī)療需求，創(chuàng)新藥物的研發(fā)有著迫切意義。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期以來通過“一體化、端到端”的CRDMO服務(wù)賦能助力合作伙伴的新藥加速問世，造福廣大患者。在這篇文章中，我們將分享藥明康德的研究團(tuán)隊(duì)在構(gòu)建痛風(fēng)模型領(lǐng)域的一項(xiàng)研究進(jìn)展。研究論文指出，該模型為急性痛風(fēng)發(fā)作的理論和臨床評(píng)估提供了參考工具。

痛風(fēng)是一種由尿酸代謝紊亂引起的炎癥性關(guān)節(jié)炎。當(dāng)血液中尿酸濃度長期偏高，就會(huì)在關(guān)節(jié)和其他組織中形成單鈉尿酸鹽（MSU）結(jié)晶沉積，引起突發(fā)的劇烈疼痛。除了可能持續(xù)數(shù)日的疼痛，痛風(fēng)的典型癥狀還包括關(guān)節(jié)紅腫、活動(dòng)受限等。如果不加以控制，發(fā)作會(huì)逐漸頻繁，嚴(yán)重時(shí)尿酸結(jié)晶可能形成被稱作痛風(fēng)石的結(jié)石，導(dǎo)致關(guān)節(jié)損傷，治療難度將會(huì)大大增加。

過去幾十年間，全球痛風(fēng)患病率呈現(xiàn)明顯上升趨勢(shì)。2020年全球痛風(fēng)患者總數(shù)已達(dá)5580萬，與1990年相比增幅達(dá)150%。其中，男性患病率明顯高于女性。基于模型預(yù)測(cè)，到2050年全球痛風(fēng)患病人數(shù)可能增至9580萬。從發(fā)病機(jī)制來看，痛風(fēng)患者體內(nèi)的MSU結(jié)晶會(huì)激活NLRP3炎癥小體通路，促使免疫細(xì)胞釋放炎癥因子，引發(fā)關(guān)節(jié)的急性炎癥反應(yīng)。即使疼痛緩解，關(guān)節(jié)內(nèi)的尿酸鹽結(jié)晶仍可持續(xù)存在，這也是痛風(fēng)容易復(fù)發(fā)的重要原因。

如今，這類炎癥相關(guān)疾病仍面臨著未滿足需求，尤其是治療慢性難治性/痛風(fēng)石性痛風(fēng)的選擇有限。為了優(yōu)化治療方法，學(xué)術(shù)界正在對(duì)痛風(fēng)的復(fù)雜病理機(jī)制開展更為深入的探索。

圖片來源：123RF

在研究過程中，體內(nèi)疾病模型是闡明疾病發(fā)病機(jī)制、在臨床前評(píng)估療效與副作用的重要工具�，F(xiàn)有的模型可以模擬痛風(fēng)急性發(fā)作期的一些典型癥狀，比如自限性關(guān)節(jié)紅腫、疼痛以及IL-1β、IL-6、TNFα等促炎因子產(chǎn)生、關(guān)節(jié)軟骨損傷長期形成的痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)損傷等主要病變過程，但尚不能完全模擬人類痛風(fēng)的復(fù)雜病理進(jìn)程。隨著靶向治療研究的深入，開發(fā)能夠模擬人類痛風(fēng)發(fā)展全過程以及各階段病理特征的模型，就顯得尤為關(guān)鍵。

近日，一項(xiàng)刊發(fā)于

Current Protocols

在這篇論文中，研究團(tuán)隊(duì)詳細(xì)描述了MSU晶體的標(biāo)準(zhǔn)化制備流程，并在小鼠、大鼠和家兔等多種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中成功建立了急性痛風(fēng)模型，同時(shí)建立了系統(tǒng)化的表型評(píng)估體系。

在模型構(gòu)建過程中，研究人員克服了一個(gè)關(guān)鍵性技術(shù)難題：雖然嚙齒類動(dòng)物與人類在多項(xiàng)生理特征上具有相似性，但其體內(nèi)存在尿酸氧化酶，難以模擬體內(nèi)長期高尿酸水平引起的痛風(fēng)臨床特征。針對(duì)這一限制，研究團(tuán)隊(duì)采用關(guān)節(jié)腔直接注射MSU晶體懸液的方法，誘導(dǎo)出以中性粒細(xì)胞浸潤為特征的典型急性炎癥反應(yīng)。

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，該模型能準(zhǔn)確模擬人類痛風(fēng)的病理進(jìn)程：MSU晶體注射后12小時(shí)炎癥反應(yīng)達(dá)到峰值，24小時(shí)內(nèi)即可觀察到典型的臨床癥狀，60小時(shí)內(nèi)關(guān)節(jié)水腫呈現(xiàn)漸進(jìn)性消退。研究證實(shí)，關(guān)節(jié)直徑測(cè)量可作為評(píng)估疾病嚴(yán)重程度的可靠量化指標(biāo)。

此外，由于傳統(tǒng)嚙齒類動(dòng)物模型中滑膜液采集存在技術(shù)難度，難以用于測(cè)定炎癥因子和浸潤的免疫細(xì)胞，研究團(tuán)隊(duì)還特別開發(fā)了空氣囊模型，通過將MSU晶體注入人工構(gòu)建的空氣囊來模擬人類關(guān)節(jié)滑膜腔的炎癥反應(yīng)。這一模型的建立使得研究人員能夠動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)炎癥因子譜的變化，評(píng)估藥物干預(yù)效果。

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根據(jù)論文，該MSU誘導(dǎo)的急性痛風(fēng)模型展現(xiàn)出多項(xiàng)優(yōu)勢(shì)，包括操作簡便、實(shí)驗(yàn)周期短、重復(fù)性好以及可擴(kuò)展性強(qiáng)等特性。在理想條件下，僅需3天即可誘導(dǎo)出典型的疾病表型，而完整的實(shí)驗(yàn)分析流程可在兩周內(nèi)完成。借助該模型，研究人員可以進(jìn)行血清和滑膜液生物標(biāo)志物檢測(cè)、炎癥因子表達(dá)譜分析以及組織病理學(xué)評(píng)估等一系列深入研究。

綜上，本研究建立的痛風(fēng)模型為深入理解痛風(fēng)發(fā)病機(jī)制和評(píng)估新型治療策略提供了新工具。

長期以來，藥明康德生物學(xué)平臺(tái)的自身免疫性疾病和炎癥性疾病平臺(tái)提供了一系列與神經(jīng)系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、關(guān)節(jié)炎、皮膚病、胃腸道疾病和局部炎癥相關(guān)的炎癥動(dòng)物模型。其中在痛風(fēng)領(lǐng)域，該平臺(tái)開發(fā)了多個(gè)臨床前痛風(fēng)模型，包括氧嗪酸鉀誘導(dǎo)的高尿酸血癥模型、MSU誘導(dǎo)的空氣囊痛風(fēng)模型，以及MSU注射誘導(dǎo)的踝/膝關(guān)節(jié)痛風(fēng)模型，為痛風(fēng)治療藥物的研發(fā)提供服能支持。

作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德長期為痛風(fēng)等多種疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)提供各種服務(wù)，通過一體化、端到端的獨(dú)特“CRDMO”業(yè)務(wù)模式，持續(xù)賦能全球合作伙伴，助力加速新藥問世，讓更多突破性的療法造福全球患者。

參考資料：

[1] Wang, Yufang et al. “Developing Monosodium Urate Monohydrate Crystals-Induced Gout Model in Rodents and Rabbits.” Current protocols vol. 5,3 (2025): e70114. doi:10.1002/cpz1.70114

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