日本,東京都
在中國，非小細胞肺癌患者中約30%~40%攜帶EGFR突變，這一比例遠高于歐美國家的10%~25%。當第三代EGFR靶向藥奧希替尼（商品名泰瑞沙）在2015年驚艷亮相時，它曾為無數晚期非小細胞肺癌患者帶來新的希望。作為肺癌靶向治療領域的“明星藥物”，奧希替尼憑借其卓越療效成為EGFR突變肺癌患者的一線治療選擇，全球已有近80萬患者從中獲益。
然而美好的時光總有陰霾。無論是晚期患者長期使用后，還是早期患者術后輔助治療中，耐藥問題始終如影隨形。
“醫(yī)生，我的靶向藥是不是沒用了？”這樣的疑問在診室中不斷回響。當腫瘤標志物升高，CT報告顯示病灶增大，患者和家屬面對耐藥進展往往陷入迷茫和焦慮。
奧希替尼耐藥后并非無路可走。近年來，隨著科學家對耐藥機制的深入理解和新藥的不斷涌現，耐藥患者的治療選擇已大幅擴展。從精準靶向聯合策略到抗體偶聯藥物，再到新型臨床試驗，一張對抗耐藥的新版圖正在形成。
圖源攝圖網（已授權）
奧希替尼耐藥困境的真相：當“神藥”不再神奇
目前，奧希替尼的耐藥問題已成為臨床上面臨的主要挑戰(zhàn)。無論是作為一線還是二線治療，患者最終都會出現疾病進展。然而，奧希替尼耐藥不是治療的終點，而是精準治療新階段的起點。其耐藥機制復雜多樣，主要包括EGFR依賴性和非依賴性兩大類。
EGFR依賴性耐藥：主要包括發(fā)生在EGFR基因18、19、20、21號外顯子的新突變。其中C797S突變最為常見，奧希替尼一線和二線治療后，C797S突變的發(fā)生率分別約為7%~15%和10%~26%。其他如L718Q、G724S等突變也會干擾藥物與靶點的結合。上述突變如同給癌細胞換了一把鎖，原來的鑰匙（奧希替尼）再也打不開了。
EGFR非依賴性耐藥：涉及多種旁路激活機制。MET擴增（15%~20%）、HER2擴增（5%）、RAS-MAPK通路激活（5%~10%）和組織學轉化（如轉為小細胞肺癌，35~5%）是最常見的幾種類型。
更棘手的是，多種耐藥機制常同時存在，形成“異質耐藥克隆”，導致單一藥物在耐藥后期幾乎失效。這種復雜性使得耐藥后的治療策略必須基于精準的分子診斷。
如何判斷是否出現靶向藥耐藥？
1. 通常耐藥時，靶向藥控制不住腫瘤生長，會導致腫瘤增大，或遠處轉移，這時患者會出現一定的癥狀，如之前沒有咳嗽，但是最近開始咳嗽，或者腦轉移后患者會頭暈、頭痛，無原因引起的嘔吐，骨轉移患者會出現疼痛、壓迫神經等癥狀，此時患者需要警惕。
2. 對于可能發(fā)生耐藥的患者，最好的方法就是定期去醫(yī)院復查。通過腫瘤標志物和影像學檢查判斷靶向藥是否耐藥，及時更換治療策略，以免耽誤病情。
精準檢測：耐藥后管理的第一步
確診耐藥的第一步是精準檢測。目前臨床推薦的主要方法包括：
二次活檢：仍然是金標準，優(yōu)先獲取組織樣本進行檢測，不僅能分析基因變異，還能發(fā)現組織學轉化。但受腫瘤位置和患者身體狀況限制。
液體活檢：通過血液檢測循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)，無創(chuàng)、可動態(tài)監(jiān)測，但其陰性結果需謹慎解讀，僅能揭示60%~70%的耐藥機制。
新一代基因測序(NGS) ：推薦同時檢測組織和血液樣本，覆蓋點突變、拷貝數變異和融合基因，全面揭示耐藥機制。
考慮經濟因素的患者可以重點檢測指南推薦的靶點。但是隨著基因檢測技術的進步和成本的下降，國際醫(yī)學專家更加強調肺癌患者做更多的基因檢測，最好一次性做癌癥全基因檢測幫助患者獲得更全面的治療信息。
十大突破性治療方案，破解耐藥困境
肺癌治療領域最令人振奮的突破來自第四代EGFR抑制劑。耐藥性和腦轉移這兩大臨床痛點正被新一代藥物逐步瓦解。
破解肺癌耐藥困境，迪哲醫(yī)藥第四代EGFR TKI亮相ASCO
2025年ASCO年會上，迪哲醫(yī)藥研發(fā)的DZD6008在TIAN-SHAN2臨床研究中展現出多重優(yōu)勢。這項多中心I/II期研究納入了曾接受EGFR抑制劑治療失敗的晚期患者，其中50%的患者ECOG評分為1分，所有人都經歷過中位5線的既往治療。
最新數據令人矚目：
1.在劑量遞增階段（20-90mg/日），83.3%（10/12）的患者靶病灶縮；
2.不同EGFR突變類型患者使用≥20mg劑量均觀察到部分緩解；
3.腦轉移患者中同樣觀察到抗腫瘤活性，最長治療持續(xù)時間超過6個月且仍在持續(xù)
穿透血腦屏障的能力是DZD6008的核心突破。研究證實，在基線存在腦轉移的患者中，其腦脊液與游離血漿濃度比例＞1，實現完全穿透。這一特性解決了肺癌腦轉移患者長期缺乏有效治療手段的困境。
目前DZD6008正有全國多中心的臨床研究，主要針對EGFR三代藥耐藥的肺癌患者，EGFR TRI耐藥，或者一線化療失敗的患者。
疾病控制率近90%！賽沃替尼+奧希替尼聯合療法國內獲批新適應癥
幾乎所有患者最終都會對奧希替尼產生耐藥，最常見的耐藥機制包括MET擴增和EGFR耐藥突變。針對上述耐藥突變，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼聯合奧希替尼在SACHI III期研究中取得突破性成果。2025年6月30日，NMPA官網顯示，和黃醫(yī)藥的賽沃替尼在國內獲批一項新適應癥，與奧希替尼聯用，治療伴有MET擴增的接受一線EGFR抑制劑治療后疾病進展的EGFR 突變陽性局部晚期或轉移性非小細胞肺癌。
圖源NMPA官網
截止日2024年8月30日，211例患者被隨機分配為賽沃替尼+奧希替尼聯合治療或化療治療。
研究結果顯示：
1.在意向治療（ITT）人群中，研究者評估的聯合治療組中位PFS較化療組顯著延長（8.2個月 vs 4.5個月）；獨立審查委員會 (IRC) 評估的聯合治療組中位PFS也較化療組顯著延長（7.2個月 vs 4.2個月）；
2.客觀緩解率（ORR）：研究者評估的聯合治療組 vs 化療組為58% vs 34%；
3.疾病控制率（DCR）為89% vs 67%；中位緩解持續(xù)時間 (DoR) 分別為 8.4 個月和 3.2 個月。
此外，賽沃替尼作為單藥療法或與其他藥物的聯合療法，正開發(fā)用于治療包括肺癌、腎癌和胃癌在內的多種腫瘤類型，為EGFR耐藥患者提供了新的希望。
疾病控制率達100%！舒沃替尼為EGFR耐藥患者帶來新治療選擇
Sunvozertinib（舒沃替尼，DZD9008）是由我國自主研發(fā)的新型選擇性、不可逆的EGFR/HER2抑制劑。據悉，這款藥物對約 30 種 EGFR 外顯子 20 插入亞型，無論突變位置如何，都具有抗腫瘤活性！
舒沃替尼成功獲得美國FDA批準，其背后依托的是一套由中國延伸至全球、循序推進且經過層層驗證的臨床研究體系。
在中國，注冊臨床研究——“悟空6”的成功為舒沃替尼的國內上市奠定了堅實基礎。該研究結果顯示：在含鉑化療經治的患者中，舒沃替尼展現出61%的客觀緩解率（ORR）和88%的疾病控制率（DCR），超過90%的患者實現腫瘤靶病灶縮小。
2023年8月23日，國家藥品監(jiān)督管理局傳來喜訊！迪哲（江蘇）醫(yī)藥股份有限公司申報的1類創(chuàng)新藥舒沃替尼片（商品名：舒沃哲）獲批上市。該藥適用于既往經含鉑化療治療時或治療后出現疾病進展，或不耐受含鉑化療，并且經檢測確認存在表皮生長因子受體（EGFR）20號外顯子插入突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）的成人患者，成為首款針對EGFR exon20ins突變型晚期 NSCLC的國創(chuàng)新藥。
截圖源自官網
值得一提的是，舒沃替尼憑借卓越的療效和安全性成為肺癌領域首個且目前唯一獲中、美獲批上市的國創(chuàng)1類新藥。
隨著2024年醫(yī)保目錄談判/競價結果的公布，多款靶向藥物進入目錄，其中備受患者和業(yè)界關注的舒沃替尼赫然在列。作為治療EGFR ex20ins NSCLC的“獨苗”創(chuàng)新藥，首次被納入，并已于2025年1月1日正式實施，極大地提升患者用藥可及性。
舒沃替尼除了針對EGFR20ins有卓越效果，既往研究表明，其單藥治療EGFR-TKI耐藥的NSCLC患者展現出良好的抗腫瘤活性。臨床前研究顯示，EGFR-TKI與VEGF抑制劑聯合可產生協同效應。安羅替尼是一款具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長作用的TKI。2025年歐洲肺癌大會（ELCC）上，舒沃替尼公布與安羅替尼聯合治療EGFR-TKI耐藥NSCLC的2期臨床數據，非常鼓舞人心！
目前媒體報道的信息顯示，這項研究計劃招募45例經標準EGFR-TKI治療失敗的EGFR敏感突變患者。截至2024年12月25日，舒沃替尼片聯合安羅替尼治療EGFR-TKI耐藥晚期NSCLC，展現出良好的抗腫瘤療效和安全性：
- 在12例完成首次評估的患者中，客觀緩解率（ORR）為33.3%，疾病控制率（DCR）達100%；
- 耐受性良好，安全性導入期未發(fā)生劑量限制性毒性（DLT）事件，臨床易管理。
肺癌領域創(chuàng)新突圍！全球雙抗ADC iza-bren治療EGFR突變患者療效驚艷！
抗體偶聯藥物（ADC）被譽為“生物導彈”，由靶向抗體、細胞毒素和連接子三部分組成。這類藥物不依賴特定耐藥機制，為復雜耐藥情況提供了新選擇。
2025年ASCO年會上，當中國團隊公布全球首個EGFR/HER3雙抗ADC藥物iza-bren（BL-B01D1）在肺癌治療中的突破性數據時，會場響起熱烈掌聲——69.2%的客觀緩解率在曾被認為“無藥可治”的EGFR外顯子20插入突變患者中實現，專家驚嘆“這是改變臨床實踐的時刻”。
該研究共納入83例患者，包括攜帶EGFR20外顯子插入突變/非經典EGFR突變、HER2突變、KRAS/BRAF/MET 突變、ALK/ROS1/RET/NTRK 融合的患者分別為 14 例、19 例、26 例和 24 例。
研究結果顯示，iza-bren顯示出極具前景的抗腫瘤活性，整體客觀緩解率（ORR）達46.2%，確認ORR為39.7%，疾病控制率（DCR） 85.9%，中位無進展生存期（PFS）為7個月，中位緩解持續(xù)時間和中位總生存期均未達到。
此外，研究表明 iza-bren 在經治經典 EGFR 突變外驅動基因變異 NSCLC 患者中具有較好的抗腫瘤活性和生存獲益，特別是EGFR20外顯子插入突變/非經典 EGFR 突變患者中，ORR高達69.2%，中位 PFS 達到 10.5 個月，結果令人振奮。
圖為所有患者初步療效
閃耀國際！Zipalertinib在EGFR ex20ins NSCLC治療中初見成效
一個基因會有多種不同類型的突變，EGFR突變也不例外，其中突變最高的EGFR外顯子19缺失和L858R突變較為典型，加起來可達90%，其他的罕見突變約占10%左右，其中EGFR外顯子20插入突變（EGFR ex20ins）就屬于罕見突變范疇。
Zipalertinib（齊帕勒替尼，研發(fā)代號：CLN-081, TAS6417）是一種新型EGFR TKI，在一項針對鉑類化療（plt-chemo）后進展的晚期或轉移性EGFR ex20ins突變NSCLC患者進行的1/2a期研究中顯示出良好的臨床活性和可控的安全性。
截止到2024年12月10日，在所有接受治療的患者中，Zipalertinib顯示出確認的客觀緩解率 (cORR) 為35.2% ，中位緩解持續(xù)時間 (mDoR) 為8.8個月，中位無進展生存期 (mPFS) 為9.5個月。
在所有腦轉移的患者中，全身的cORR為30.9%。不良反應多為1~2級，安全可控，這為患者提供了新的治療選擇。
目前全球針對EGFR ex20ins突變及其他EGFR相關突變的眾多新藥研發(fā)正在如火如荼地進行當中，如伏美替尼、NIP142、plb1004、舒沃替尼、HSK40118、SYS6010、DZD6008、A303等等！
想要參加的患者可提交病理報告、治療經歷、出院小結等資料至無癌家園醫(yī)學部（400-626-9916）初步評估病情。
瞄準EGFR/HER2 exon20ins突變，中國藥研研發(fā)抗癌創(chuàng)新藥NIP142橫空出世！
NIP142是中國藥研研發(fā)并具有全球自主知識產權的I類小分子創(chuàng)新藥，通過抑制EGFR或HER2 exon20ins突變體活性，阻斷下游信號通路活化，進而達到抑制腫瘤增長的目的。在已完成的一系列非臨床研究中，NIP142作為強效、高選擇性EGFR/HER2 exon20ins抑制劑，對多種移植瘤模型表現出優(yōu)異的抗腫瘤活性，且耐受性良好。與同機制藥物EXKIVITY（通用名：Mobocertinib，代號：TAK-788）相比，NIP142具有更優(yōu)的藥代動力學性質，以及更大的安全窗口，有潛力成為EGFR/HER2 exon20ins突變NSCLC新的治療選擇。
NIP142作為中國藥研首個獲批臨床試驗的抗腫瘤創(chuàng)新藥，是中國藥研抗腫瘤研發(fā)管線建設的重要里程碑。
四代靶向藥物WSD0922-Fu：破解C797S等耐藥突變
針對奧希替尼耐藥后出現的 C797S等“靶內”耐藥突變，第四代EGFR抑制劑正在積極研發(fā)中。這些藥物有望重新恢復對EGFR信號通路的控制。
WSD0922-Fu 是一款國產口服小分子、ATP非競爭性、可逆性第四代EGFR/EGFRvIII靶向抑制劑，具有穿透血腦屏障的能力。在2023年ASCO年會上公布的I期研究顯示：
在奧希替尼耐藥伴腦轉移的NSCLC患者中：
客觀緩解率（ORR）達60%（顱內和顱外）；
100%的患者獲得臨床獲益！
該藥物目前正在中國開展I期臨床研究，專門招募攜帶EGFR C797S突變的患者。
埃萬妥單抗+化療聯合對抗EGFR突變晚期NSCLC
埃萬妥單抗是一款靶向EGFR/MET的雙特異性抗體（雙抗），與化療聯合方案已獲批用于EGFR突變晚期NSCLC患者經EGFR-TKI治療進展后的治療。
MARIPOSA-2研究入組了經奧希替尼治療后進展的EGFR突變（19外顯子缺失或L858R）晚期NSCLC患者，隨機分配至埃萬妥單抗+化療組（n=131）或單純化療組（n=263）。
研究發(fā)現，對于存在MET擴增或EGFR繼發(fā)突變，以及耐藥機制不明的患者中，埃萬妥單抗+化療均顯示出PFS獲益趨勢。
因此研究提示，對于EGFR突變晚期NSCLC患者經EGFR-TKI治療進展后，無論奧希替尼耐藥機制如何，埃萬妥單抗+化療都是一個重要的治療選擇。
靶向HER3的ADC藥物HER3-DXd聯合鉑類化療成對抗耐藥新嘗試
HER3-DXD(patritumab deruxtecan)是由默沙東/第一三共開發(fā)的靶向HER3的抗體偶聯藥物（ADC）。HERTHENA-Lung02研究比較了HER3-DXd與鉑類化療在使用第三代 EGFR-TKI治療后疾病進展的晚期EGFR突變NSCLC患者中的療效。
研究中共586名患者被隨機分配到HER3-DXd或化療組，
- 兩組的中位無進展生存期（PFS）為5.8個月vs 5.4個月，6個月的PFS率為50%vs 38%；9個月的PFS率為29%vs 19%；12個月的PFS率為18%vs 5%。
- 客觀緩解率為35.2%vs 25.3%，總生存期數據尚未成熟。
在EGFR突變NSCLC患者中，HER3-DXd在EGFR-TKI治療后與鉑類化療相比顯著改善了患者的PFS。
國產靶向TROP2的ADC藥物獲批上市，瞄準EGFR突變肺癌患者！
蘆康沙妥珠單抗是國產靶向TROP2的ADC藥物，并在今年3月份獲批用于治療經EGFR-TKI和含鉑化療治療失敗的局部晚期或轉移性EGFR突變NSCLC成人患者。
今年ASCO會議報道的OptiTROP-Lung03研究結果，比較蘆康沙妥珠單抗與多西他賽在既往接受過治療的EGFR突變 NSCLC患者中的應用。
入組患者隨機分配接受蘆康沙妥珠單抗（n=91）或多西他賽（n=46）治療，在多西他賽治療中經確認進展的患者，如果符合條件，可以交叉接受蘆康沙妥珠單抗治療，最終有36.4%的患者交叉接受了蘆康沙妥珠單抗治療。
研究結果顯示，兩組患者的ORR為45.1% vs 15.6%，中位PFS為6.9個月 vs 2.8個月，OS數據尚未達到。
在既往接受過治療的晚期EGFR突變 NSCLC患者中，蘆康沙妥珠單抗對比多西他賽突顯了顯著的生存獲益，表明其有潛力成為這一人群的新標準治療方案。
未來展望：從耐藥管理走向治愈可能
肺癌治療領域正迎來前所未有的變革。中國創(chuàng)新藥企正從“跟隨者”轉變?yōu)椤耙I者”。2025年上半年全球獲批的9款肺癌新藥中，3款來自中國藥企，包括舒沃替尼（迪哲醫(yī)藥）、戈來雷塞片（加科思/艾力斯）和蘆沙妥珠單抗（科倫博泰）。
對于奧希替尼耐藥這一難題，醫(yī)學界已繪制出多條突圍路線。“奧希替尼的故事還遠沒有結束” ，隨著更多創(chuàng)新療法的涌現，肺癌患者跨越一個又一個五年生存期正逐漸成為現實。
所以，當腫瘤患者確診后，千萬不要慌，尋找權威的腫瘤專家或醫(yī)療機構，詳細了解自己的病情，對癥治療，不能偏信民間偏方，更不能相信保健品可以治療癌癥，正規(guī)的腫瘤醫(yī)院，權威的腫瘤專家才是癌癥患者最正確的選擇！
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本文為無癌家園原創(chuàng)
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