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身體衰弱與腎臟功能與癡呆癥狀有哪些關(guān)聯(lián)？！

撰文：遲浩宸

復(fù)旦大學(xué)郁金泰教授—青島大學(xué)譚蘭教授團(tuán)隊(duì)

在本次“重拾記憶拼圖 醫(yī)學(xué)界帶你看AAIC”系列活動(dòng)中，我們特別推出『精選Poster解讀』欄目，攜手復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院郁金泰教授團(tuán)隊(duì)，精選團(tuán)隊(duì)本次在AAIC上發(fā)表的多篇極具臨床與科研價(jià)值的阿爾茨海默?。ˋD）研究壁報(bào)進(jìn)行獨(dú)家解析，涵蓋疾病機(jī)制、風(fēng)險(xiǎn)因素、診療進(jìn)展等前沿領(lǐng)域。敬請(qǐng)您關(guān)注本系列報(bào)道，您將第一時(shí)間獲取AAIC最新研究動(dòng)態(tài)的深度解讀，與國(guó)際AD研究前沿同步！

衰弱與阿爾茨海默病神經(jīng)精神癥狀的相關(guān)性：一項(xiàng)縱向研究

背景：精神與身體謂之 “ 性與命 ” ，他們的關(guān)系也逐漸成為研究的熱點(diǎn)。神經(jīng)精神癥狀（ NPSs ），如抑郁、焦慮和冷漠，在阿爾茨海默?。?AD ）中很常見(jiàn)，甚至在認(rèn)知能力下降之前就已經(jīng)出現(xiàn)?；加?NPSs 的參與者更有可能患上嚴(yán)重癡呆癥，預(yù)期壽命縮短。衰弱是一種多維的易感性狀態(tài)，可能會(huì)導(dǎo)致 NPSs 出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)升高，但它在阿爾茨海默病疾病連續(xù)譜中的作用尚不清楚。本研究旨在確定衰弱與 AD 不同階段 NPS 發(fā)生的橫截面和縱向關(guān)聯(lián)，并研究潛在的大腦 結(jié)構(gòu) 和免疫介質(zhì)。

方法：我們分析了來(lái)自阿爾茨海默病神經(jīng)影像學(xué)倡議（ADNI）的2155名參與者。使用改良的衰弱指數(shù)-11（mFI-11）測(cè)量衰弱程度。使用神經(jīng)精神量表（NPI/NPI-Q）評(píng)估NPSs。多項(xiàng)式邏輯回歸和Cox回歸模型評(píng)估了不同認(rèn)知階段衰弱與NPSs之間的關(guān)聯(lián)。我們進(jìn)行了因果中介分析，以探究衰弱與NPSs之間的中介因素。

結(jié)果：在MCI參與者中，衰弱在橫向上與冷漠風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（比值比[OR]=3.35），在縱向上與抑郁風(fēng)險(xiǎn)增加（危險(xiǎn)比[HR]=1.89）和冷漠風(fēng)險(xiǎn)（HR=1.67）相關(guān)。在AD參與者中，衰弱在橫向上與抑郁（OR=2.33）和焦慮（OR=2.85）的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，在縱向上與冷漠風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)（HR=2.99）。在認(rèn)知進(jìn)展的人群中衰弱與抑郁（HR=2.05）和冷漠（HR=1.78）的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。在MCI參與者中，衰弱對(duì)NPSs的影響部分由海馬體積、全腦體積和單核細(xì)胞介導(dǎo)，介導(dǎo)比例從8.40%到9.29%不等。

結(jié)論：在MCI、AD和認(rèn)知進(jìn)展參與者中，衰弱與NPSs相關(guān)，如抑郁、焦慮和冷漠。海馬體和整個(gè)大腦的萎縮以及外周免疫可能參與了上述關(guān)聯(lián)的潛在機(jī)制。在AD的不同階段預(yù)防和管理衰弱可能有助于預(yù)防特定的NPSs。將衰弱評(píng)估納入NPSs的初級(jí)預(yù)防可能有利于識(shí)別高危個(gè)體。

圖1. 衰弱對(duì)基線時(shí)AD不同階段NPSs風(fēng)險(xiǎn)的影響

AD，阿爾茨海默?。籓R，比值比；CI，置信區(qū)間； NPSs，神經(jīng)精神癥狀；CN，認(rèn)知正常；MCI，輕度認(rèn)知障礙。

圖2. 衰弱在隨訪過(guò)程中對(duì)AD不同階段NPSs風(fēng)險(xiǎn)的影響

AD，阿爾茨海默??；HR，危險(xiǎn)比；CI，置信區(qū)間； NPSs，神經(jīng)精神癥狀；CN，認(rèn)知正常；MCI，輕度認(rèn)知障礙。

圖3. 以NPSs作為輕度認(rèn)知障礙參與者的中介分析結(jié)果

NPSs，神經(jīng)精神癥狀；IE，間接效應(yīng)。

成人腎功能異常與癡呆或認(rèn)知功能下降的風(fēng)險(xiǎn)：腦-腎軸假說(shuō)

背景：盡管腎臟與大腦在生理功能上差異顯著，但兩者在健康狀態(tài)下存在著復(fù)雜的交互作用。多項(xiàng)研究已顯示，腎功能受損與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病高度相關(guān)。早在 2006 年，研究人員就發(fā)現(xiàn)接受透析治療的患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高。這一發(fā)現(xiàn)促使學(xué)界提出 “ 腦 - 腎軸 ” 的概念，強(qiáng)調(diào)腎臟在調(diào)節(jié)腦血流與神經(jīng)退行性變中的潛在作用。此前的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究薈萃分析表明，蛋白尿和急性腎損傷（ AKI ）與認(rèn)知功能減退之間存在正向關(guān)聯(lián)。然而，與估算腎小球?yàn)V過(guò)率（ eGFR ）或胱抑素 C （ Cys-C ）相關(guān)的研究結(jié)果存在一定的不一致性。并且，目前多數(shù)關(guān)于腎功能的評(píng)估指標(biāo)尚未對(duì)其在預(yù)測(cè)認(rèn)知功能下降方面的可靠性進(jìn)行系統(tǒng)檢驗(yàn)。近年來(lái)，越來(lái)越多的隊(duì)列研究嘗試從縱向角度探討腎功能障礙對(duì)認(rèn)知退化事件的影響，迫切需要對(duì)該研究領(lǐng)域進(jìn)行更新的、系統(tǒng)的評(píng)價(jià)。

方法：本研究基于循證醫(yī)學(xué)原則，系統(tǒng)回顧了腎臟相關(guān)疾病和生物標(biāo)志物與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系，并對(duì)各類指標(biāo)進(jìn)行了可信度分級(jí)。

結(jié)果：我們納入了33項(xiàng)研究，針對(duì)其中6項(xiàng)預(yù)測(cè)因素開(kāi)展了薈萃分析。結(jié)果顯示，其中5項(xiàng)因素與認(rèn)知障礙事件具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，包括兩種腎臟疾病（急性腎損傷與慢性腎?。┘叭N生物學(xué)指標(biāo)（eGFR、尿白蛋白/肌酐比以及血肌酐）（圖1）。尤其值得注意的是，eGFR和尿白蛋白/肌酐比與認(rèn)知功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)明顯的劑量-反應(yīng)關(guān)系（圖2）。研究間的異質(zhì)性，尤其是在eGFR相關(guān)研究中，構(gòu)成了證據(jù)穩(wěn)健性的主要挑戰(zhàn)。此外，我們還對(duì)最終納入的41項(xiàng)文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)綜述，結(jié)果提示除薈萃分析所覆蓋的因素外，終末期腎病與內(nèi)源性肌酐清除率升高同樣可能增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)，但支持該結(jié)論的研究數(shù)量尚顯不足。

結(jié)論：本項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)與薈萃分析最新揭示了腎功能異常與認(rèn)知退化之間的密切聯(lián)系，為“腦-腎軸”假說(shuō)提供了有力佐證。發(fā)現(xiàn)中的劑量依賴性和階段性趨勢(shì)進(jìn)一步加強(qiáng)了潛在因果關(guān)聯(lián)的合理性。對(duì)存在腎功能異常的高風(fēng)險(xiǎn)人群，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)與早期干預(yù)，以期延緩認(rèn)知障礙的進(jìn)程。然而，鑒于部分指標(biāo)的可信度仍有限，未來(lái)亟需更多高質(zhì)量研究加以驗(yàn)證和補(bǔ)充現(xiàn)有證據(jù)基礎(chǔ)。

圖1. 腎功能相關(guān)6個(gè)因素與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系——薈萃分析結(jié)果、樣本量、病例數(shù)和證據(jù)可信度評(píng)估

AKI，急性腎損傷；CKD，慢性腎臟??；eGFR,估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率；UACR, 尿白蛋白/肌酐比； Cys-C，胱抑素C；SCr，血肌酐；HR，風(fēng)險(xiǎn)比； ROB，偏倚風(fēng)險(xiǎn); Inconsist, 不一致性; Imprecis, 不精確性; Pub. Bias, 出版偏倚; Indirect, 間接性；PAR%，人群歸因危險(xiǎn)度百分比

圖2. 估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率、尿白蛋白/肌酐比和認(rèn)知障礙事件風(fēng)險(xiǎn)之間存在顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系

HR，風(fēng)險(xiǎn)比；eGFR，估計(jì)腎小球?yàn)V過(guò)率；UACR，尿白蛋白/肌酐比

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本文審核專家：郁金泰教授

責(zé)任編輯：夢(mèng)琳

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