舊夢 | 撰文

499元。當(dāng)萬泰生物九價HPV疫苗宣布定價時，直接打破了跨國巨頭默沙東長達(dá)十一年的市場壟斷，將九價HPV疫苗直接拉入了“百元時代”。

它是一個時代的終結(jié)，也是一個新時代的序幕。

其實，這枚價格“炸彈”的伏筆，早在二十多年前就已埋下。那是在2002年，廈門大學(xué)一間通宵亮燈的實驗室里，一群科學(xué)家做出了一個近乎“異端”的決定：在全球生物制藥界都將目光鎖定在先進(jìn)但被專利高墻環(huán)繞的“真核細(xì)胞”技術(shù)路線時，他們毅然選擇了一條幾乎被判了死刑的、更原始也更艱難的道路——大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)。

開辟一條新的技術(shù)路線不是一條容易走的路。

除了疫苗開發(fā)本身需要經(jīng)歷從探索，到動物驗證，再到漫長的臨床有效及安全性驗證的過程。更重要的是，這其中幾乎沒有任何可以借鑒的前人經(jīng)驗。而從一間實驗室的孤注一擲，到一支足以改寫全球疫苗格局的產(chǎn)品的誕生，這中間橫亙著二十余年的時光，上百萬次枯燥的實驗，以及幾代科研人員的青春與堅守。

這并非一個簡單的產(chǎn)品上市故事，而是一場圍繞著病毒、專利、技術(shù)與信念展開的漫長遠(yuǎn)征。

更深遠(yuǎn)意義，國產(chǎn)九價HPV疫苗的上市，不僅將改寫中國宮頸癌防治的公共衛(wèi)生版圖，也為全球生物制藥產(chǎn)業(yè)提供了一個關(guān)于如何挑戰(zhàn)技術(shù)壟斷與實現(xiàn)普惠醫(yī)療的中國方案。

九價HPV疫苗“國產(chǎn)替代”為何等了近二十年？

最近兩年，中國的創(chuàng)新藥行業(yè)敘事，從此前的“國產(chǎn)替代”已經(jīng)慢慢演變成“全球引領(lǐng)”，一款“此前沒有救命藥”在三五年里便誕生，似乎是一件稀松平常的事。然而在疫苗領(lǐng)域，這種后來者的追趕，遠(yuǎn)沒有“輕而易舉”一說，它是一個篳路藍(lán)縷的過程。

究其原因，疫苗不像一般的生物藥，它因其公衛(wèi)屬性，是一個“系統(tǒng)工程”，從研發(fā)投入到安全及有效性驗證通常都需要十年以上時間。

萬泰的首支國產(chǎn)二價HPV疫苗“馨可寧?”，從啟動到2019年上市，歷時16年。而難度更高、保護范圍更廣的九價HPV疫苗，其研發(fā)于2007年便已正式啟動，但直到如今才落地。

其實，在宮頸癌疫苗的機理發(fā)現(xiàn)層面，中國不算晚，甚至是做出過一些“奠基性”的工作。但之所以直到本世紀(jì)初產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)程才慢慢開始，這背后有一個繞不開的東西，就是專利的圍城。

20世紀(jì)70年代，德國病毒學(xué)家哈拉爾德·楚爾·豪森（Harald zur Hausen）提出了一個與主流觀點相悖的大膽假設(shè)：宮頸癌可能由一種病毒——人乳頭瘤病毒（HPV）引起 。在此之前，科學(xué)界普遍認(rèn)為單純皰疹病毒2型（HSV-2）是罪魁禍?zhǔn)?。楚爾·豪森的理論在當(dāng)時備受質(zhì)疑，但他堅持了超過十年。最終在1984年，他團隊成功從宮頸癌組織中分離并克隆出了HPV16和HPV18型病毒的DNA，證實了它們與全球約70%的宮頸癌病例相關(guān)。

這項石破天驚的發(fā)現(xiàn)，為通過疫苗預(yù)防一種主要癌癥打開了大門，也為楚爾·豪森贏得了2008年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

科學(xué)的火炬隨后被傳遞到一位中國科學(xué)家手中。

1991年，遠(yuǎn)在澳大利亞昆士蘭大學(xué)的中國學(xué)者周健與他的合作者伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授，在實驗室中取得了另一項關(guān)鍵突破。他們利用基因工程技術(shù)，成功在體外合成了HPV的病毒樣顆粒（Virus-like Particles, VLPs）。

VLPs擁有與天然病毒幾乎完全相同的外殼結(jié)構(gòu)，能夠高效激發(fā)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護性抗體，但其內(nèi)部不含病毒的遺傳物質(zhì)DNA，因此不具感染性，是理想的疫苗抗原。這項發(fā)明，為所有現(xiàn)代HPV疫苗的誕生奠定了最核心的技術(shù)基石。

周健和弗雷澤的VLP技術(shù)，很快被兩大制藥巨頭默沙東（MSD）和葛蘭素史克（GSK）收入囊中。它們利用各自成熟的“真核細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)”——默沙東使用酵母細(xì)胞，葛蘭素史克使用昆蟲細(xì)胞——成功將VLP技術(shù)產(chǎn)業(yè)化，并分別于2006年和2007年推出了全球首批HPV疫苗佳達(dá)修?（Gardasil）和希瑞適?（Cervarix）。

與此同時，這兩家公司圍繞其核心產(chǎn)品，構(gòu)建起了關(guān)鍵的“專利壁壘”。

例如，GSK的專利保護了其二價HPV疫苗“希瑞適?”包含的特定佐劑，并試圖用其他專利覆蓋更廣的多價疫苗組合。而MSD則為其九價HPV疫苗中涉及的部分HPV類型的L1蛋白，申請了經(jīng)過密碼子優(yōu)化的基因序列專利，以提高生產(chǎn)效率。

盡管二者本身是競爭對手，但他們倆在防御“共同的敵人”上卻很有默契，一個卡“上游”，一個卡“下游”，共同構(gòu)成了一道復(fù)雜的法律和技術(shù)屏障。

這使得全球HPV疫苗市場由此進(jìn)入了長達(dá)十余年的雙寡頭壟斷時代。這形成了一個深刻的悖論：一位中國科學(xué)家為HPV疫苗的發(fā)明做出了奠基性的貢獻(xiàn)，但中國的生物制藥企業(yè)卻被擋在了產(chǎn)業(yè)化的大門之外。

隨后的市場演變進(jìn)一步加劇了這一格局。

在一系列商業(yè)競爭后，GSK的“希瑞適?”逐漸在全球市場，特別是在美國市場失利，最終于2016年退出美國市場，使得默沙東的“佳達(dá)修?”系列，尤其是后來的九價HPV疫苗Gardasil? 9，幾乎獨霸了全球高價次HPV疫苗市場。

長達(dá)十余年的壟斷，導(dǎo)致了HPV疫苗價格居高不下和全球性的供應(yīng)短缺。結(jié)果就是，中國適齡女性（9-26歲）在數(shù)量最多的那幾年里，只能選擇價格最高的九價HPV疫苗。

另辟蹊徑：來自中國的解決方案

面對，兩家HPV疫苗先驅(qū)在專利上打造的圍墻，也倒逼著中國的企業(yè)從技術(shù)底層重新探路。

為此，夏寧邵團隊做出了一個在當(dāng)時看來極其大膽甚至有些“瘋狂”的決定：放棄主流的酵母、昆蟲細(xì)胞等真核表達(dá)系統(tǒng)，轉(zhuǎn)而采用結(jié)構(gòu)最簡單、成本最低廉的“大腸埃希菌原核表達(dá)系統(tǒng)”。

這是一個巨大的賭注。

當(dāng)時的國際學(xué)術(shù)界普遍認(rèn)為，大腸埃希菌這種簡單的原核生物，其細(xì)胞內(nèi)環(huán)境缺少復(fù)雜的蛋白修飾和折疊機制，根本無法正確組裝出結(jié)構(gòu)如此精密的VLP。用它來生產(chǎn)HPV疫苗，被許多人視為“幾乎不可能完成的任務(wù)”。

廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院教授李少偉回憶，當(dāng)時通行的做法是先表達(dá)純化蛋白，再在體外進(jìn)行復(fù)性組裝，但這條路早已被證明對HPV疫苗行不通。萬泰團隊必須從零開始，攻克讓大腸埃希菌在體內(nèi)直接完成VLP組裝的世紀(jì)難題。

盡管技術(shù)風(fēng)險極高，但這條“窄門”背后卻有著兩大戰(zhàn)略意義。

首先，這是一條擁有完全自主知識產(chǎn)權(quán)的道路。意味著未來的生產(chǎn)和銷售將不受任何掣肘，真正實現(xiàn)了技術(shù)的自主可控，不需要再為專利買單。其次，大腸埃希菌的培養(yǎng)周期極短，僅需20小時左右，而真核細(xì)胞的培養(yǎng)則動輒數(shù)周。這使得其生產(chǎn)效率極高，能夠以更低的成本實現(xiàn)大規(guī)模量產(chǎn)。

因此，如今499元的定價，并非只是純粹的“價格戰(zhàn)”，而是來自中國的技術(shù)路徑本身有著成本優(yōu)勢。巨頭的高定價，不只是其市場策略，而是價格真的下不來。

早在2017年，萬泰用二價HPV疫苗驗證了這條自主技術(shù)路徑的有效性。而如今，從二價HPV疫苗邁向九價HPV疫苗，則是一場難度呈指數(shù)級躍升的攻堅戰(zhàn)。

從預(yù)防2種HPV型別到預(yù)防9種HPV型別，絕非簡單的“2+7=9”。廈門大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院院長張軍形容，九價HPV疫苗相當(dāng)于“九種獨立的疫苗”，需要將九種不同的VLP抗原，在互不干擾、保持各自活性的前提下，完美地整合進(jìn)僅0.5毫升的針劑中。

在這個過程中，萬泰生物作為技術(shù)的承接方，也通過?量實驗優(yōu)化工藝，建?了覆蓋九種抗原的獨?質(zhì)量控制體系，最終確保了疫苗的穩(wěn)定性和有效性。

臨床前是一道坎，臨床環(huán)節(jié)又是難過的關(guān)。九價HPV疫苗的臨床試驗也極具挑戰(zhàn)性，相比于此前的二價HPV疫苗，如今需要驗證九種抗原在?體內(nèi)的協(xié)同作?，確保每種抗原均能誘導(dǎo)?夠強的免疫反應(yīng)，同時有著良好的安全性。

此外，國產(chǎn)九價HPV疫苗的成功落地，也得益于一個高效運轉(zhuǎn)的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機制。

這其中，廈門大學(xué)方面有包括夏寧邵院士在內(nèi)的十余位核心疫苗科學(xué)家深度參與，投入其中的碩博士生以千計；而萬泰生物則投入了約20名博士和150名碩士，專注于將實驗室的成果轉(zhuǎn)化為可規(guī)?；a(chǎn)的工業(yè)產(chǎn)品。

這種合作模式分工明確：廈大團隊負(fù)責(zé)前端的基礎(chǔ)研究和概念驗證，探索科學(xué)上的可能性；一旦技術(shù)路徑被證實，萬泰的研發(fā)和工程團隊便接手，進(jìn)行工藝開發(fā)、中試放大、優(yōu)化生產(chǎn)流程，并最終承擔(dān)起大規(guī)模商業(yè)化生產(chǎn)的重任。

中國制藥行業(yè)很長一段時間被詬病從學(xué)界到工業(yè)界的轉(zhuǎn)化不夠，但萬泰和廈大的這樣一個高效運轉(zhuǎn)的產(chǎn)學(xué)研協(xié)同機制，確保了科學(xué)發(fā)現(xiàn)能夠高效地轉(zhuǎn)化為公共衛(wèi)生產(chǎn)品。

因此，萬泰這次九價HPV疫苗的落地，也算是為國內(nèi)的科學(xué)轉(zhuǎn)化，找到了一條可復(fù)制的路徑。

可以說，萬泰成功背后真正的護城河，并非某一兩項專利，而是近二十年間通過百萬次實驗積累下來的、無法被輕易復(fù)制的“軟性的東西”——那些寫不進(jìn)論文、無法充分完全描述，卻深植于團隊集體記憶中的經(jīng)驗、直覺和解決問題的能力。這是屬于中國團隊的勤勞和智慧。

國產(chǎn)高階HPV疫苗，重繪公共衛(wèi)生版圖

2023年，國家衛(wèi)健委等十部門聯(lián)合印發(fā)《加速消除宮頸癌行動計劃（2023—2030年）》，明確提出要促進(jìn)HPV疫苗接種。

頂層設(shè)計里的一項“要求”，看起來只是一句口號，但放在中國如此一個人口體量之下，實際執(zhí)行起來所需要投入的精力、財政和時間都是天量的。因此任何一個微小變量的變化，都是離這個目標(biāo)更近一步的過程。

而定價，就是一個極為關(guān)鍵的變量之一。

在“降本”這條路上，除了前文提到的大腸埃希菌表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)周期短、效率高底層技術(shù)原因之外，萬泰在實際工藝生產(chǎn)層面，也做了不少工作。

相較于二價HPV疫苗，九價HPV疫苗需要生產(chǎn)的蛋白種類從2種增加到9種，但萬泰依然沿用了原有的兩條生產(chǎn)線就完成了任務(wù)。這背后是一系列精妙的實際探索和優(yōu)化。

例如，在原液生產(chǎn)的儲存階段，萬泰將原來的復(fù)雜工藝步驟進(jìn)行簡化，每一步的簡化意味著生產(chǎn)時間、人力成本和物料消耗的降低。加之完全自主的知識產(chǎn)權(quán)，無需支付高昂的專利許可費，共同構(gòu)成了國產(chǎn)九價HPV疫苗的成本優(yōu)勢。

這種成本優(yōu)勢的實現(xiàn)，也源于“質(zhì)量是設(shè)計出來的”這一核心理念。

但成本的降低并不意味著以質(zhì)量和安全性犧牲為代價，這是疫苗產(chǎn)品上市的根本——2023年7月發(fā)表在國際頂級醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀·感染病學(xué)》上的頭對頭研究結(jié)果表明，馨可寧?9在免疫應(yīng)答和安全性方面，與進(jìn)口的佳達(dá)修?9相當(dāng)。

此外，馨可寧?9 III期臨床數(shù)據(jù)顯示，對于其所覆蓋的7種高危型HPV，接種后在18-45歲女性中未觀察到一例宮頸部位的12個月以上持續(xù)性感染，實現(xiàn)了對宮頸癌風(fēng)險的“保護前移”。

效果與成本優(yōu)勢兼具的背后，是萬泰從研發(fā)階段開始，就著眼于最終的產(chǎn)業(yè)化，審慎選擇工藝路線與設(shè)備。在生產(chǎn)過程中，更運用大數(shù)據(jù)和數(shù)字化工具對生產(chǎn)線參數(shù)進(jìn)行實時追蹤與分析，確保工藝的穩(wěn)定與可重復(fù)，從源頭保障了產(chǎn)品的高品質(zhì) 。

此外，萬泰生物九價HPV疫苗已獲批產(chǎn)線的設(shè)計產(chǎn)能高達(dá)2000萬支/年，這將徹底改變過去“一針難求”的局面，解決了可及性難題。

更重要的是，馨可寧?9是目前國內(nèi)唯一獲批9-17歲年齡組采用兩針法接種的HPV疫苗。這意味著，為一名初中女生提供完整的九價HPV疫苗保護，總費用不到1000元，且接種程序更為簡便。

從此，地方政府可以根據(jù)自身財政情況，制定更靈活的免疫規(guī)劃：在重點地區(qū)為學(xué)齡女孩推行免費或補貼的兩針法接種，同時成年女性也能以可負(fù)擔(dān)的價格自費接種三針。

這種戰(zhàn)略靈活性的提升，也是中國助力WHO加速完成“2030年加速消除宮頸癌”目標(biāo)。

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下一個前沿：全球化與更高價的未來

萬泰的雄心并未止步于國內(nèi)市場。公司已明確表示，正在積極推進(jìn)九價疫苗的WHO預(yù)認(rèn)證（Prequalification, PQ），從而獲得進(jìn)入廣大發(fā)展中國家市場的“通行證”，進(jìn)一步鞏固中國疫苗在全球健康治理中的貢獻(xiàn)。

與此同時，研發(fā)的腳步仍在向前。團隊已經(jīng)啟動了九價HPV疫苗在男性中的臨床試驗，以期將保護范圍擴大至男性相關(guān)腫瘤及尖銳濕疣。

更長遠(yuǎn)的規(guī)劃，是研制覆蓋多達(dá)21種HPV型別的更高價HPV疫苗，目標(biāo)將宮頸癌的預(yù)防率提升至99%以上。

從追趕到并跑，再到在某些領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)的超越，萬泰的故事是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展軌跡的一個縮影。

它證明了通過選擇差異化的技術(shù)路線，并以極致的科研堅守和工程創(chuàng)新精神將其走到極致，中國企業(yè)完全有能力在與全球巨頭的競爭中，開辟出一條屬于自己的道路。

真正的護城河并非來自于對現(xiàn)有規(guī)則的適應(yīng)，而是來自于對當(dāng)前規(guī)則發(fā)出挑戰(zhàn)的勇氣和能力。

萬泰的這支疫苗，是中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的一次勝利，更是對全球所有致力于挑戰(zhàn)技術(shù)壟斷、實現(xiàn)普惠醫(yī)療的探索者的一次啟示。

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吳妮：nora4409