TP53是什么？為什么這么重要？

TP53基因是一種重要的“腫瘤抑制基因”，它像細(xì)胞的“警察”，負(fù)責(zé)監(jiān)視DNA是否出現(xiàn)損傷。如果發(fā)現(xiàn)問題，它能啟動(dòng)修復(fù)機(jī)制，或者在修不好時(shí)指揮細(xì)胞“自我毀滅”，防止異常細(xì)胞擴(kuò)散。簡(jiǎn)單說，它能阻止腫瘤細(xì)胞的發(fā)展。

在血液系統(tǒng)腫瘤中，比如急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、急性髓系白血?。ˋML）等，TP53的功能尤其重要。一旦這個(gè)基因發(fā)生突變，這些“警察”就無法發(fā)揮作用，異常細(xì)胞就會(huì)瘋長，導(dǎo)致疾病更難控制，同時(shí)會(huì)使得治療難度增加。

哪些 TP53 突變位點(diǎn)對(duì)預(yù)后影響最嚴(yán)重？

1. 熱點(diǎn)突變：DNA 結(jié)合域的關(guān)鍵位點(diǎn)

TP53 基因的突變主要集中在 DNA 結(jié)合結(jié)構(gòu)域（占 80%），其中以下位點(diǎn)對(duì)預(yù)后影響最大：

• R175H：破壞 DNA 結(jié)合能力，導(dǎo)致功能喪失，并獲得促癌活性。

• R248Q：最常見的復(fù)發(fā)特異性突變，與化療耐藥密切相關(guān)，可使腫瘤細(xì)胞對(duì)阿霉素、長春新堿等藥物失效。

• R273H：同樣位于 DNA 結(jié)合域，導(dǎo)致 p53 蛋白構(gòu)象改變，無法正常抑制腫瘤。

• R337H：在兒童急淋中高發(fā)，與低二倍體亞型相關(guān)，預(yù)后極差。

2. 突變類型的影響

• 錯(cuò)義突變：占 60-75%，多數(shù)發(fā)生在 DNA 結(jié)合域，既導(dǎo)致功能喪失，又可能獲得促癌活性（如 R248Q）。

• 無義突變 / 移碼突變：導(dǎo)致蛋白截短，完全喪失功能，常見于胚系突變（如 Li-Fraumeni 綜合征）。

• 缺失突變：通過 FISH 檢測(cè)到的 17p 缺失，提示 TP53 基因完全丟失，預(yù)后最差。

怎么看懂TP53基因檢測(cè)報(bào)告？

大部分病友在做骨髓NGS（高通量測(cè)序）時(shí)會(huì)得到一份基因報(bào)告，你需要關(guān)注以下幾個(gè)內(nèi)容：

1. 變異類型（Type）

• 錯(cuò)義突變（Missense）：最常見類型，常見于上述“熱點(diǎn)”位點(diǎn)。

• 無義突變（Nonsense）：通常會(huì)讓蛋白提前終止，影響大。

• 移碼突變（Frameshift）：基因閱讀方式錯(cuò)位，功能基本喪失。

2. VAF值（Variant Allele Frequency）

• 表示這個(gè)突變?cè)谀慵?xì)胞中的占比，比如 35%、80%。一般來說，VAF越高，說明這個(gè)突變占據(jù)“主導(dǎo)地位”。

3. 是單拷貝還是雙拷貝突變？

• 如果TP53兩個(gè)“版本”（拷貝）都突變了，稱為“雙等位突變”或“biallelic”，風(fēng)險(xiǎn)更高。

• 有時(shí)需要結(jié)合拷貝數(shù)變異（CNV）分析來判斷。

4. 是否合并其他高危基因？

• 基因是一個(gè)網(wǎng)絡(luò)，不只是TP53決定一切。像IKZF1缺失、NRAS突變等，也會(huì)影響疾病演變。

如何看懂一份TP53基因檢測(cè)報(bào)告：

1. 檢測(cè)方法：NGS（覆蓋 TP53 基因全外顯子）。

2. 結(jié)果：外顯子 7 c.743G>A（p.R248Q），突變頻率 35%；17p 缺失（FISH 陽性）。

3. 解讀：

• pR248Q 為熱點(diǎn)突變，導(dǎo)致 TP53 功能喪失且耐藥風(fēng)險(xiǎn)高。

• 17p 缺失提示TP53 基因存在雙等位基因失活，預(yù)后極差，需優(yōu)先考慮 CAR-T 聯(lián)合移植。

有TP53突變是不是一定預(yù)后差？

一定會(huì)復(fù)發(fā)？

急性髓系白血病把TP53基因突變納入危險(xiǎn)分層，將伴有功能丟失TP53基因變異的AML分為高危險(xiǎn)性AML，對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血?。弘m然目前急淋臨床危險(xiǎn)度分層研究多關(guān)注于融合致病基因，TP53尚未納入急淋危險(xiǎn)度分層因素，但TP53突變?cè)诩绷軓?fù)發(fā)患者中很常見，且獨(dú)立預(yù)后不良。我們想強(qiáng)調(diào)的是：TP53突變雖然使得治療有難度，但仍有治愈希望，有很多病友雖然有TP53突變，但積極治療后，成功緩解并維持較長時(shí)間。下方可以了解康復(fù)病友經(jīng)驗(yàn)：

當(dāng)然，不能忽略的是，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的大小與多個(gè)因素有關(guān)：比如是不是早發(fā)現(xiàn)，初診時(shí)病情是否穩(wěn)定，有無合并其他高危特征（多個(gè)高危基因突變等），治療團(tuán)隊(duì)經(jīng)驗(yàn)是否豐富，我們要做的是盡快確定治療方向。

確診時(shí)就發(fā)現(xiàn)TP53突變，要注意什么？

如果你確診后的基因報(bào)告里提示有TP53突變，并且即將開始治療，以下兩點(diǎn)非常關(guān)鍵：

1. 重點(diǎn)關(guān)注緩解狀態(tài)，緩解慢、持續(xù)不緩解要引起注意

• 如果誘導(dǎo)治療結(jié)束后的MRD殘留報(bào)告提示：原始細(xì)胞5%~10%或MRD≥0.1%，要及時(shí)與醫(yī)生溝通，分析原因并及時(shí)調(diào)整方案。

2. 重點(diǎn)關(guān)注TP53基因是否轉(zhuǎn)陰：TP53基因如果持續(xù)陽性，代表著較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、耐藥性及繼發(fā)腫瘤可能，建議有條件的病友定期做深度的TP53基因定量檢測(cè)，更深度的緩解是良好預(yù)后的關(guān)鍵。

難治或復(fù)發(fā)后，有哪些治療選擇？

對(duì)于TP53突變的白血病病友，特別是在復(fù)發(fā)或治療失敗的情況下，目前主要有以下幾類治療選擇：

增強(qiáng)方案或臨床試驗(yàn)

• 聯(lián)合小分子藥物（如venetoclax）

• 新型靶向藥或雙特異性抗體試驗(yàn)

造血干細(xì)胞移植

• 對(duì)于緩解后的患者來說，是目前有可能帶來長期緩解的方式之一；不過TP53突變者移植后仍有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，需嚴(yán)格復(fù)查并定期做基因定量監(jiān)測(cè)。

CAR-T療法

TP53突變患者為何特別值得關(guān)注CAR-T？

• 常規(guī)治療方式依賴TP53通路引發(fā)腫瘤細(xì)胞死亡；

• 而CAR-T機(jī)制不同，它是T細(xì)胞主動(dòng)識(shí)別并殺死白血病細(xì)胞，不依賴TP53啟動(dòng)細(xì)胞自殺；因此繞過了TP53的“失效警報(bào)”，對(duì)TP53突變細(xì)胞也有殺傷力。

怎樣知道自己是否能做CAR-T？

對(duì)難治復(fù)發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病病友來說，目前相對(duì)成熟的靶點(diǎn)有CD19、 CD20、 CD22等，同時(shí)，T系患者在CD7、 CD5等靶點(diǎn)也有了突破性進(jìn)展，大家需要先做流式細(xì)胞檢測(cè)或免疫組化，確認(rèn)白血病細(xì)胞表面對(duì)應(yīng)的靶點(diǎn)表達(dá)陽性，才可以考慮使用

如何判斷哪種CAR-T治療更適合自己？

• 商業(yè)化CAR-T：療效可預(yù)期，治療費(fèi)用在90~120萬，部分城市例如上海、深圳的惠民?？梢愿采w報(bào)銷一部分，報(bào)銷后30萬-60萬不等；

• 臨床試驗(yàn)CAR-T：入組要求比較嚴(yán)格，是經(jīng)過CDE（國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心）審批的臨床研究項(xiàng)目，治療流程嚴(yán)格遵循臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和規(guī)范，但需要符合項(xiàng)目特定的適應(yīng)癥、治療經(jīng)歷、身體狀態(tài)等條件，優(yōu)點(diǎn)是費(fèi)用相對(duì)較低，部分項(xiàng)目免費(fèi)。

• 同情CAR-T：入組相對(duì)寬松一些，安全性和有效性與醫(yī)院和醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)強(qiáng)相關(guān)，需要選擇CAR-T治療經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)療中心。大部分單靶點(diǎn)同情CAR-T費(fèi)用約在8-15萬（報(bào)銷前）。

總結(jié)：

對(duì)于經(jīng)濟(jì)狀態(tài)比較好的家庭，可以直接選擇商業(yè)化CAR-T，對(duì)經(jīng)濟(jì)壓力較大、同時(shí)希望爭(zhēng)取CAR-T治療機(jī)會(huì)的家庭來說，可以嘗試與自己的醫(yī)生溝通臨床試驗(yàn)CAR-T或同情CAR-T。

近期臨床試驗(yàn)匯總：

最后，來自TP53突變康復(fù)病友的幾句經(jīng)驗(yàn)：

• TP53突變確實(shí)提高了治療難度，但并非無解，合理治療一樣能重回人生軌道；

• 多關(guān)注新的治療手段和身邊病友提供的治療經(jīng)驗(yàn)

• 保持良好生活狀態(tài)、心理平穩(wěn)，也有助于提升治療耐受性與效果。

不是好基因的人，也能走出好人生。

TP53突變患者的路確實(shí)比別人更難走，但并不代表不能走。愿我們都能在不完美中，爭(zhēng)取到屬于自己的光亮結(jié)局。

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編輯 | 行仔

排版 | 笑笑

審核｜林躍輝、鄭勤龍