近期，暨南大學陳孝銀教授、鄧力教授及張奕副教授團隊合作在Advanced Composites and Hybrid Materials（1區(qū)TOP，IF=21.8）雜志在線發(fā)表了題為“ A hierarchically assembled oral formulation with drug convertible carriers for targeted ulcerative colitis therapy through a three pronged strategy ”的研究文章。這項成果滿腹創(chuàng)意地拓展了中醫(yī)傳統(tǒng)“君-臣-佐-使”藥物配伍理論的應用場景，通過融合該配伍理論與現代藥物遞送系統(tǒng)技術，研究者成功開發(fā)了一種基于天然活性分子的口服制劑，可高效靶向緩解潰瘍性結腸炎（UC）。這項研究貫徹了中醫(yī)組方用藥的配伍原則，涵蓋治療多要素維度，突破傳統(tǒng)單體孤立給藥利用率低、缺乏協同的局限性，為有效治療UC提供了新的思路和技術手段。

【研究背景與思路】

潰瘍性結腸炎（UC）是一種炎癥性腸病，以結直腸炎反復發(fā)作、上皮屏障缺陷和微生態(tài)失調為特征。UC 的發(fā)病率正逐年上升，如今治療UC的藥物包括5-氨基水楊酸（5-ASA）、皮質類固醇、免疫抑制劑、生物制劑等。然而，現有藥物緩解率低，同時它們的治療機制側重于抗炎作用，治療靶點受限，尚不能同時通過調節(jié)菌群、修復屏障和抗炎作用來治療UC。開發(fā)基于多靶點策略的UC新型治療藥物仍然至關重要。

從天然草藥中開發(fā)有效安全的活性分子用于疾病治療的需求日益增加。中醫(yī)以黃連木香按4：1質量比例配伍成的香連丸，用于胃腸道疾病的有效治療已有數百年歷史。小檗堿（BBR）和去氫木香內酯（DHCL）分別是黃連和木香中的主要活性物質，它們的口服給藥已被證明具有治療UC的潛力，但存在水溶性差、生物利用度低等問題而應用受限。

在生物活性分子篩選鑒定后，進一步利用現代藥劑制備技術創(chuàng)制高效遞送活性成分的新藥，不僅是挖掘中醫(yī)藥寶庫的關鍵步驟，更是推動傳統(tǒng)醫(yī)學現代化應用的重要途徑。中醫(yī)藥一直傳承“君-臣-佐-使”的藥物配伍原則，其重視組分協同轉換，強調引藥直達病所，要求降低藥物毒性，進而提升整體療效。這些理念恰好與現代藥物遞送系統(tǒng)的目標高度契合。通過融合兩種領域的思想與技術，研究人員創(chuàng)新性地設計了一種分級組裝的負載BBR與DHCL的口服制劑：以BBR為“君”、DHCL為“臣”，重新配伍的二者（BD）用于治療UC；以牛血清白蛋白聚集體（PA）為“佐”，負載活性分子并使其長滯留與緩釋放；以海藻酸鈉微球（@SA）為“使”，發(fā)揮結腸靶向作用。該系統(tǒng)聚焦于通過“抗炎-屏障修復-菌群調節(jié)”三位一體的策略來提升療效。同時，利用微生物-宿主相互作用將遞送載體進一步轉化為治療性成分短鏈脂肪酸（SCFAs），確保組分全利用，以使療效最大化。該研究為UC的治療提供了新的思路及有效的技術手段。

示意圖1：基于中醫(yī)“君-臣-佐-使”配伍理論設計UC口服遞送制劑

【結果部分】

1. 基于“君-臣-佐-使”配伍理論成功構建口服遞送制劑BD/PA@SA

2. BD/PA@SA有效靶向UC小鼠結腸

3. BD/PA@SA緩解UC模型小鼠結腸組織損傷與炎癥

4. BD/PA@SA有效修復UC模型小鼠結腸黏膜屏障

5. BD/PA@SA調節(jié)UC模型小鼠腸道菌群及抗生素預處理驗證

6. 優(yōu)勢菌群分析及菌群代謝物SCFAs濃度變化

7. BD/PA@SA通過調節(jié)腸道脂質代謝和體液免疫緩解UC

為了深入闡明BD/PA@SA給予的治療性組分緩解UC的機制，對小鼠結腸組織進行了轉錄組分析。結果顯示，與模型組相比，BD/PA@SA干預后顯著調節(jié)了結腸組織332個基因表達。進一步利用KEGG富集分析發(fā)現，差異表達基因主要集中在脂質代謝和體液免疫上。一方面BBR已被揭示能通過結合磷脂酶A2和5-脂氧合酶抑制花生四烯酸代謝途徑；另一方面，BD/PA@SA升高的乳酸桿菌能通過亞油酸代謝生成共軛亞油酸緩解炎癥。此外，SCFAs還能促進B細胞往IgA生成型轉變以減輕結腸炎。這些結果證實了BD/PA@SA通過多種機制促進結腸黏膜的修復以治療UC。

【結論與討論】

綜上所述，這項研究受中醫(yī)“君-臣-佐-使”配伍理論的啟發(fā)，成功設計了一種分級組裝的口服制劑BD/PA@SA，該制劑通過三位一體的策略（抗炎、修復黏膜屏障、調節(jié)腸道菌群）實現了對UC的高效治療。研究結果表明，BD/PA@SA顯著提高了活性分子BBR和DHCL的利用率，使低劑量的它們在UC模型小鼠中依然表現出顯著的治療效果，特別是在修復結腸黏膜屏障和調節(jié)腸道菌群方面具有獨特優(yōu)勢。此外，BD/PA@SA通過促進SCFAs的生成，進一步增強了抗炎和黏膜修復效果。這些發(fā)現不僅為UC的治療提供了新的思路和技術手段，還強調了調節(jié)腸道菌群在UC治療中的重要作用。未來的研究應進一步驗證這些發(fā)現，并探索中醫(yī)“君-臣-佐-使”藥物配伍理論在構建其他疾病治療制劑時的應用潛力。

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