最近菠蘿到「果殼時(shí)間」和清華師姐，也是科普作家的游識(shí)猷暢快地聊了聊腫瘤免疫治療。師姐提的問題一個(gè)比一個(gè)犀利，從CAR-T細(xì)胞療法到PD-1抑制劑，也吐槽了那些偽科學(xué)騙局。不僅干貨滿滿，還附贈(zèng)一份“避坑指南”，走過路過不要錯(cuò)過~

—點(diǎn)擊收聽—

游識(shí)猷：提到癌癥的治療，大多數(shù)人印象還停留在比較經(jīng)典的化療、放療，或者靶向藥。那么免疫治療跟這幾種治療的區(qū)別是什么？

菠蘿：免疫治療可能是過去20年抗癌領(lǐng)域最大的突破，它是一系列以調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)為核心目的治療思路。不管手術(shù)，放化療，還是靶向藥，目標(biāo)都是在癌細(xì)胞本身。但是免疫治療的作用方式是間接的，就像身體里出現(xiàn)了壞人，但是不直接攻擊他，而是激活執(zhí)法系統(tǒng)去攻擊他們。也就是說，不用直接針對(duì)癌細(xì)胞，而是激活體內(nèi)本身有的癌細(xì)胞的天敵——免疫系統(tǒng)，就有可能實(shí)現(xiàn)更好的、更長期的腫瘤控制， 這就是本質(zhì)區(qū)別。

游識(shí)猷：目前，免疫治療的主流方案有哪些？

菠蘿：現(xiàn)在上市的免疫療法大概分成兩大類，一類叫藥物免疫療法，一類叫細(xì)胞免疫療法。

藥物免疫療法，就是用藥物來激活患者體內(nèi)本身已經(jīng)有的免疫系統(tǒng)。免疫系統(tǒng)在長期和癌細(xì)胞斗爭過程中被癌細(xì)胞戰(zhàn)勝了，所以控制不住腫瘤，需要用藥物重新對(duì)它進(jìn)行激活，大家經(jīng)常聽到的PD-1和PD-L1就是這一類藥物。

細(xì)胞免疫療法，就是從外源輸入一些比較強(qiáng)悍的、能夠抗腫瘤的免疫細(xì)胞。因?yàn)榛颊唧w內(nèi)的免疫細(xì)胞能力已經(jīng)不夠了，從外源輸入一些更加有針對(duì)性的抗癌效果更好的免疫細(xì)胞，就有可能實(shí)現(xiàn)更好的腫瘤控制。我們經(jīng)常聽到的120萬一針的抗癌療法，在專業(yè)上叫?CAR-T免疫療法。還有最新上市的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞療法TIL，以及TCR-T，都是細(xì)胞免疫療法，不同的免疫細(xì)胞通過不同的方式輸入到患者體內(nèi)，抑制不同癌細(xì)胞。

腫瘤疫苗也是激活體內(nèi)免疫系統(tǒng)的，但它不能算藥、也不是細(xì)胞。還有現(xiàn)在比較熱的糞菌移植，就是把一些好的菌移到患者身上來平衡或者激活免疫系統(tǒng)，配合別的免疫治療。

現(xiàn)在的手段非常多元，所以將來免疫治療肯定也是聯(lián)合治療。對(duì)一位患者，可能會(huì)用多種方案去激活免疫系統(tǒng)，以求達(dá)到最好的治療效果。

游識(shí)猷：免疫系統(tǒng)真的太復(fù)雜了。剛才提到的細(xì)胞療法是用自己的免疫細(xì)胞提出來去培養(yǎng)，還是別人的免疫細(xì)胞直接輸進(jìn)去？

菠蘿：都有。在最開始的免疫細(xì)胞治療探索中，就是拿患者自己的細(xì)胞在體外擴(kuò)增，然后進(jìn)行基因改造。當(dāng)年魏則西用的所謂“生物治療”，就只是把免疫細(xì)胞拿出來擴(kuò)增一大堆打回去，對(duì)抗癌來說基本是沒有效果的。因?yàn)檠豪锩娴拿庖呒?xì)胞，絕大多數(shù)都不是抗癌的，主要是針對(duì)細(xì)菌病毒的感染。對(duì)于人類來說，感染遠(yuǎn)比癌癥更危險(xiǎn)，所以大量制造出來的免疫細(xì)胞，都是在干這些事。

隨著科研的深入，科學(xué)家逐漸發(fā)現(xiàn)，可以用基因改造讓這些免疫細(xì)胞的特性發(fā)生變化，更好地針對(duì)癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊，這就是?CAR-T治療背后的邏輯。用的就是自身的免疫細(xì)胞，因?yàn)橛脛e人的免疫細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生排異，細(xì)胞之間會(huì)相互攻擊，不太有效果。

但這樣導(dǎo)致的結(jié)果就是特別貴，相當(dāng)于是一個(gè)定制的療法，折騰了一大圈只能給這一個(gè)人用。為了降低成本，讓這個(gè)療法更加可及，現(xiàn)在科學(xué)家們正在探索通用型的免疫細(xì)胞療法，也就是從健康人體內(nèi)提取免疫細(xì)胞，改造后再做基因編輯，可以救治更多的患者，又不引起排異。這是非常前沿的科學(xué)研究，特別希望未來能夠更加成熟。

游識(shí)猷：這有點(diǎn)像輸血，如果有通用型的血液，那輸血的成本就會(huì)降低很多。

菠蘿：對(duì)，比如O型血，雖然不是最完美的，但至少能夠耐受，同時(shí)也能達(dá)到效果。

游識(shí)猷：對(duì)于普通的癌癥患者或者患者家屬，怎樣去分辨某個(gè)免疫療法是否靠譜？

菠蘿：從科學(xué)上來說，大家去學(xué)習(xí)才能知道什么是靠譜的免疫療法，這也是寫《癌癥天敵》這本書的初衷之一。

現(xiàn)在腫瘤免疫治療非常熱，但商業(yè)總是跑得比科學(xué)快。當(dāng)科學(xué)家還在死磕科研的時(shí)候，商業(yè)上已經(jīng)有很多人在說：“我有一個(gè)免疫細(xì)胞療法，能夠治療所有癌癥，你只要拿錢給我就行……”

大家要知道，如果真的是科學(xué)證明有效的藥物或者治療方式，應(yīng)該都有個(gè)獲批的流程�，F(xiàn)在市面上很多打著免疫治療旗號(hào)，尤其是細(xì)胞治療，都是沒有獲批的。大家其實(shí)是去參與臨床研究了，但臨床研究按理說是不能收費(fèi)的，所以其實(shí)都是騙子。

當(dāng)年“魏則西事件”以后，管控更加嚴(yán)格，市面上平靜了一陣子，同時(shí)也極大影響了真正靠譜的?細(xì)胞治療的研究，近年來，政府對(duì)科研的鼓勵(lì)讓細(xì)胞治療取得了很多突破，但總有人想去鉆空子，這種亂象又死灰復(fù)燃了，甚至比當(dāng)年更加嚴(yán)重。聽到很多患者講的所謂細(xì)胞治療，基本上都是把你的免疫細(xì)胞拿出來，擴(kuò)增之后再打回去，沒有基因改造的過程，和當(dāng)年魏則西用的如出一轍，基本都是不靠譜的。

游識(shí)猷：那有沒有相對(duì)靠譜的治療？比如到正規(guī)三甲醫(yī)院腫瘤中心去可以嗎？

菠蘿：大家要問清楚兩個(gè)問題：第一，這種療法有沒有上市？第二，如果沒有上市，收不收費(fèi)？因?yàn)槿绻麤]有上市，那就是臨床研究，不應(yīng)該收錢。如果得到的答案是，既沒有上市，又要收錢，那一定要打個(gè)大大的問號(hào)。要注意識(shí)別是不是打著某些醫(yī)院名號(hào)的騙子醫(yī)院，一般正規(guī)的三甲醫(yī)院應(yīng)該是靠譜的。

游識(shí)猷：是不是所有癌癥都可以用免疫療法？

菠蘿：我相信所有的癌癥最終都適合免疫療法。不過現(xiàn)在已經(jīng)上市的免疫療法，還不能解決所有人的問題。比如PD-1免疫療法，對(duì)于20%左右的患者效果挺好，比如某些肺癌、黑色素瘤、皮膚癌患者，或者腎癌患者。但是對(duì)于前列腺癌、三陰性乳腺癌、胰腺癌，效果就不好，具體的原因現(xiàn)在也沒有搞得特別清楚。那對(duì)于這些患者，未來能不能從別的免疫治療獲益呢？我相信一定是可以的，只是我們還在努力尋找更適合他們的免疫療法。

游識(shí)猷：目前的療法為什么對(duì)有些癌癥效果不那么好？有沒有初步發(fā)現(xiàn)一些原因呢？

菠蘿：目前知道一些，比如前列腺癌效果差一些，因?yàn)樗鼘儆凇袄淠[瘤”，也就是在腫瘤里面本身免疫細(xì)胞就非常少，這類腫瘤有非常特殊的生物學(xué)性質(zhì)，免疫細(xì)胞根本進(jìn)不來，或者來了以后也活不了，所以效果就不太好。

對(duì)于皮膚癌和一些肺癌，它們屬于“熱腫瘤”。這些腫瘤里面本來就有很多免疫細(xì)胞，用藥物去把它激活后，就能產(chǎn)生治療效果。

這是目前知道的和腫瘤特性相關(guān)的一些原因，但是具體到某一個(gè)患者好還是不好，個(gè)體化差異非常大，其實(shí)還是不太清楚原因。

游識(shí)猷：癌癥患者是先嘗試傳統(tǒng)的化療、放療，如果效果不好再換免疫治療，還是一開始就上免疫治療？

菠蘿：現(xiàn)在越來越推崇免疫治療要早一點(diǎn)用，有一個(gè)很重要的原因就是免疫治療本質(zhì)上是激活免疫系統(tǒng)，所以身體狀態(tài)越好，用藥效果越好。

在臨床研究的階段，目前都是用在末線，也就是先化療、靶向，這些效果都不好再來試試免疫治療。這是為了保護(hù)患者的安全，因?yàn)椴恢肋@個(gè)藥好不好。但藥物上市以后，隨著病例數(shù)據(jù)的積累，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)使用時(shí)機(jī)在漸漸往前移。

現(xiàn)在，免疫治療逐漸用在二線、一線，甚至有些用在手術(shù)前，作為新輔助免疫治療。比如患者長了腫瘤，本來要做手術(shù)，但做手術(shù)以后有可能會(huì)復(fù)發(fā)，或者手術(shù)創(chuàng)傷比較大。就先給他用免疫療法，把腫瘤縮小或者控制得更好，再去做手術(shù)，不僅創(chuàng)傷更小，復(fù)發(fā)概率也會(huì)降低。當(dāng)然不是所有患者都適用，但這是一種整體的趨勢。

游識(shí)猷：化療、放療、靶向藥也跟免疫系統(tǒng)有關(guān)的？

菠蘿：是的，因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)在我們身體里面最重要、也最系統(tǒng)化。以前大家都知道化療有副作用，會(huì)損傷免疫系統(tǒng)。但其實(shí)有一些化療之所以效果好，就是因?yàn)樗趽p傷的同時(shí)又能夠激活免疫系統(tǒng)。當(dāng)化療藥殺死癌細(xì)胞的時(shí)候，會(huì)引起一種非常特殊的反應(yīng)，叫做免疫性細(xì)胞死亡，也就是會(huì)讓這些癌細(xì)胞裂掉，釋放出很多抗原，這時(shí)候免疫系統(tǒng)就會(huì)警覺了。

以前我們覺得化療、靶向藥就是去殺傷癌細(xì)胞的，至于殺傷以后發(fā)生了什么不太關(guān)心。這些年免疫治療興起以后，越來越多更深入的研究才發(fā)現(xiàn)，原來所有在臨床上能夠起效的治療，本質(zhì)上都會(huì)或多或少地影響到免疫系統(tǒng)。有一些化療藥明明損傷身體的免疫系統(tǒng)，但還是能夠長期的控制腫瘤，就是因?yàn)樗せ盍嗣庖呦到y(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了長期控制，有點(diǎn)像在體內(nèi)接種了一點(diǎn)點(diǎn)疫苗。靶向藥、放療也是一樣的�？梢哉f“凡事皆免疫治療”。

游識(shí)猷：講到疫苗，我們可能想的是那種預(yù)防性的治療，像預(yù)防宮頸癌的HPV疫苗。但這里說的是一種治療性的疫苗，通過刺激免疫系統(tǒng)來起到治療的效果。

菠蘿：大家都希望能有預(yù)防性的癌癥疫苗，打一針就不得癌癥了，但從科學(xué)上來說幾乎是不能實(shí)現(xiàn)的。HPV或者乙肝疫苗本質(zhì)上是病毒疫苗，通過預(yù)防病毒感染來預(yù)防某一些癌癥，比如宮頸癌或者肝癌。

除了這兩類癌癥之外，其他癌癥是非常難以預(yù)防的。原因就在于，每一個(gè)病人的腫瘤的基因突變、免疫逃逸，都是不一樣的，很難有預(yù)防性的手段來保護(hù)大家什么癌癥都不得。

但是當(dāng)一個(gè)人已經(jīng)得了癌癥，知道了腫瘤特性以后，現(xiàn)在的科學(xué)技術(shù)手段就有可能制造出一種疫苗，專門給這個(gè)人接種，形成一種專門防止他體內(nèi)腫瘤細(xì)胞復(fù)發(fā)的免疫反應(yīng)，這種就是治療性疫苗。使用場景一般是在已經(jīng)得了腫瘤、做了手術(shù)的患者，讓他體內(nèi)有更強(qiáng)的保護(hù)，哪怕有個(gè)別的殘留癌細(xì)胞，也能夠清除。

游識(shí)猷：目前的研究來看，停止免疫治療后，復(fù)發(fā)幾率怎么樣？

菠蘿：免疫治療和以前的所有治療相比，最大的一個(gè)優(yōu)勢就是起效以后的長效性。以前的化療、靶向藥起效以后，耐藥幾乎是難以避免的，尤其晚期腫瘤，停藥以后體內(nèi)藥物濃度下降，萬一身體內(nèi)躲了幾個(gè)壞細(xì)胞，就又悄悄長起來了，而且腫瘤還會(huì)不斷進(jìn)化，不斷突變，產(chǎn)生一些耐藥株。雖然現(xiàn)在只有一小部分的患者能夠從免疫治療中得到非常明顯的獲益，但是一旦獲益，持續(xù)性遠(yuǎn)比以前要好。

最開始用免疫治療的患者，已經(jīng)有人活了十幾年，而且都是晚期患者，這個(gè)是以前從未出現(xiàn)過的。本質(zhì)原因就是，免疫系統(tǒng)是癌細(xì)胞的天敵，癌細(xì)胞會(huì)的免疫細(xì)胞都會(huì)。癌細(xì)胞很厲害的是會(huì)到處跑，會(huì)全身轉(zhuǎn)移，免疫細(xì)胞也會(huì)全身轉(zhuǎn)移，到處去循環(huán)殺敵。更重要的是，癌細(xì)胞會(huì)突變，會(huì)產(chǎn)生新的耐藥株，免疫細(xì)胞也會(huì)。以前用的藥物不會(huì)發(fā)生改變，所以癌細(xì)胞一變，藥物就失效了。但是免疫細(xì)胞不一樣，它自己也會(huì)變，而且有多樣性，能夠?qū)Σ粩喔淖兊陌┘?xì)胞進(jìn)行抑制，所以復(fù)發(fā)、耐藥就會(huì)更加困難。

并不是說免疫治療不會(huì)出現(xiàn)耐藥，但是整體來說持續(xù)性要比以前的療法好很多。確實(shí)也有一部分患者會(huì)耐藥，不管是一來就無效的原發(fā)耐藥，還是本來看起來有效但后來又無效的繼發(fā)性耐藥，目前也是非常熱門的研究領(lǐng)域。

游識(shí)猷：免疫治療的副作用有哪些？

菠蘿：免疫治療的副作用和化療、放療、靶向藥非常不一樣。以前那些副作用更多是藥物本身對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生了很強(qiáng)的殺傷，然后出現(xiàn)了副作用，比如化療掉頭發(fā)，腸道細(xì)胞損傷以后的腹瀉等等。放療也會(huì)有正常組織被灼傷到。

但是免疫治療不太一樣，以免疫藥物治療為例，它激活了體內(nèi)的免疫系統(tǒng)，但免疫系統(tǒng)太強(qiáng)也是問題，比如紅斑狼瘡之類的自身免疫性疾病，就是體內(nèi)的免疫系統(tǒng)過于活躍，攻擊正常組織導(dǎo)致的。而腫瘤的產(chǎn)生是因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)沒有攻擊它應(yīng)該攻擊的組織。這就像硬幣的兩面，這兩類疾病本質(zhì)上都是免疫失調(diào)，只不過一個(gè)看起來太強(qiáng)，一個(gè)看起來太弱。

當(dāng)用腫瘤免疫治療把全身的免疫系統(tǒng)強(qiáng)烈激活的時(shí)候，對(duì)于某些患者來說會(huì)出現(xiàn)過度的免疫反應(yīng)，出現(xiàn)肺炎、心肌炎，甚至腦炎等等，這些都是免疫治療的副作用。因此，使用免疫治療的時(shí)候，一定要遵醫(yī)囑，在專業(yè)人士的控制下來使用。

對(duì)于CAR-T這種細(xì)胞治療，副作用會(huì)更加顯著。它會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞因子風(fēng)暴，大量的免疫細(xì)胞在體內(nèi)殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)，引起劇烈的免疫反應(yīng)，甚至有生命危險(xiǎn)。

游識(shí)猷：細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠的時(shí)候也遇到過，不一定是感染致死，而是免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)造成整個(gè)身體迅速的垮掉。

菠蘿：對(duì)，白肺不是病毒，是身體為了去除病毒所產(chǎn)生的反應(yīng)，太嚴(yán)重了就會(huì)影響身體健康。

游識(shí)猷：特別嚴(yán)重的副作用有哪些癥狀？咳嗽、胸痛、發(fā)燒？

菠蘿：發(fā)燒經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)，另外還有不同器官的炎癥帶來的癥狀，比如肺部出現(xiàn)了問題會(huì)咳嗽、胸悶、氣短，心臟出現(xiàn)問題會(huì)心痛、心律失常。很難知道人體內(nèi)免疫反應(yīng)會(huì)出現(xiàn)在什么地方，所以免疫治療后要做好監(jiān)控，包括血液里面各種細(xì)胞因子的反應(yīng)。免疫系統(tǒng)不是越強(qiáng)越好，而是越平衡越好。

游識(shí)猷：現(xiàn)在免疫治療的費(fèi)用大概是多少？

菠蘿：免疫治療最開始上市的時(shí)候挺貴的，一針CAR-T要一百多萬，現(xiàn)在好像降下來了一些，但還是挺貴的。

藥物類的免疫治療如PD-1最開始在中國上市時(shí)要大幾萬一個(gè)月，后來越來越便宜，因?yàn)閲a(chǎn)的免疫藥物上市了。

現(xiàn)在中國有著全世界最多品類的免疫藥物，質(zhì)量也不錯(cuò)，把價(jià)格壓下來了。再加上國家集采，醫(yī)保報(bào)完了以后，個(gè)人有可能一個(gè)月只花費(fèi)幾千塊錢，甚至一兩千塊錢，非常便宜，經(jīng)濟(jì)壓力小很多，所有的抗癌藥在中國基本上都是全球最低價(jià)。

游識(shí)猷：現(xiàn)在主要是藥物類的免疫治療進(jìn)醫(yī)保，細(xì)胞類還沒有進(jìn)？

菠蘿：對(duì)，細(xì)胞類的有想去談判，但是目前的定價(jià)對(duì)于現(xiàn)在的醫(yī)保很難承擔(dān)。很多的商業(yè)保險(xiǎn)會(huì)管，這也是商業(yè)保險(xiǎn)的一個(gè)賣點(diǎn)。從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)核算來說，雖然每一個(gè)都比較貴，但是因?yàn)檎w的發(fā)病率比較低，對(duì)保險(xiǎn)公司來說壓力也沒有那么大。

游識(shí)猷：成人跟兒童的免疫治療有區(qū)別嗎？

菠蘿：整體來說，多數(shù)的免疫治療對(duì)于兒童效果都不太好，尤其PD-1這一類的，具體原因沒有搞得特別清楚，研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。但是CAR-T這樣的細(xì)胞療法，對(duì)于兒童反而比成人還好一些。特別對(duì)于白血病、淋巴瘤這類血液腫瘤，兒童也比成人整體的治療效果要好。

但CAR-T細(xì)胞療法整體對(duì)實(shí)體瘤效果很差，各種實(shí)體瘤都試了，效果都不好。最近有一些非常好的研究論文發(fā)現(xiàn)，有一些兒童患者用了CAR-T效果挺好的。這方面還在進(jìn)行很多的研究，希望能從兒童患者群體里面找到讓CAR-T或者其他細(xì)胞療法起效的關(guān)鍵，未來能夠惠及更多的成人。

每一種不同的免疫療法在成人和兒童里差別都挺大的。我們所做的拾玉兒童公益基金會(huì)，一直在做兒童腫瘤的科普教育，就會(huì)特別告訴家長，兒童腫瘤不是小一號(hào)的成人腫瘤，它的生物學(xué)體系，包括基因突變、免疫逃逸都和成人非常不一樣，需要單獨(dú)研究。

游識(shí)猷：我記得以前聽過一種說法，人的免疫系統(tǒng)也要很多年才能發(fā)育成熟，免疫系統(tǒng)太復(fù)雜了。

菠蘿：對(duì)，兒童免疫逃逸的機(jī)制和成人不一樣，所以用重新激活成人的方式去激活兒童，可能效果也不好。腫瘤用藥不能靠推測，除非有非常強(qiáng)的證據(jù)證明這個(gè)孩子的腫瘤和某一些成人腫瘤類似，也許可以考慮在成人的用藥方案上降低劑量使用。

游識(shí)猷：癌癥病人怎么改善免疫系統(tǒng)？有什么比較好的方法？

菠蘿：對(duì)于免疫系統(tǒng)來說，有科學(xué)證據(jù)的明確影響有三個(gè)方面。

一是吃，營養(yǎng)均衡，不要吃太多垃圾食物，保證纖維素?cái)z入等等。

二是運(yùn)動(dòng)，這是最有用的。癌癥病人不能一直臥床休息，應(yīng)該盡量在身體允許的情況下動(dòng)起來。當(dāng)然也不是劇烈運(yùn)動(dòng)，適可而止即可。最近有一篇非常重磅的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的研究，是一個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，讓接近900個(gè)患者分成兩個(gè)隨機(jī)組。一組四百多個(gè)人，只給一個(gè)科普資料，讓他自己去看健康運(yùn)動(dòng)比較重要。另外一組四百多個(gè)人，要求他們必須和康復(fù)師一起運(yùn)動(dòng)。通過隨訪兩個(gè)組的復(fù)發(fā)率和生存率發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)組平均生存率提高了30%左右，復(fù)發(fā)率降低了20%多！效果超過了多數(shù)的抗癌藥！花錢請(qǐng)個(gè)健身教練是挺貴的，但總比吃抗癌藥便宜多了。

三就是心態(tài)了，心情也非常重要。這件事兒有點(diǎn)矛盾，越說心態(tài)重要，可能大家越焦慮，希望大家都能“心大一點(diǎn)”。我有個(gè)好朋友做過一個(gè)對(duì)肺癌患者的問卷調(diào)研，發(fā)現(xiàn)那些焦慮值比較低的患者，整體的生存率和復(fù)發(fā)率都要更好一些。所以長期的焦慮會(huì)影響免疫系統(tǒng)，也會(huì)影響預(yù)后。

免疫治療已經(jīng)改變了無數(shù)患者的命運(yùn)，

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