編者按：受體酪氨酸激酶樣孤兒受體2（ROR2）是一種具有重要臨床意義的新型腫瘤相關(guān)抗原，其在多種缺乏有效治療手段的惡性腫瘤中過表達(dá)，并且表達(dá)水平與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后密切相關(guān)。不過，目前針對ROR2的在研藥物有限，這一治療領(lǐng)域存在未滿足的臨床需求。

近期，一項發(fā)表于

mAbs

ROR2是I型跨膜受體ROR家族成員之一，能夠激活經(jīng)典與非經(jīng)典Wnt信號通路，在胚胎發(fā)育進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。近年來研究發(fā)現(xiàn)，ROR2在骨肉瘤、腎細(xì)胞癌、黑色素瘤等多種腫瘤組織中高表達(dá)。在這些癌癥類型中，ROR2的高表達(dá)往往與疾病進(jìn)展至晚期階段以及預(yù)后不良緊密相關(guān)。鑒于與癌癥侵襲性增強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，ROR2成為極具潛力的癌癥治療靶點。

在這項研究中，研究團(tuán)隊運用條件性活化生物制劑（CAB）技術(shù)，設(shè)計出了條件激活型ADC分子BA3021。

所謂條件性激活，利用的是腫瘤微環(huán)境（TME）的酸性特征。BA3021由特異性靶向ROR2的工程化抗體，通過可裂解連接子與細(xì)胞毒性載荷MMAE偶聯(lián)而成，該分子能夠精準(zhǔn)響應(yīng)TME的pH特性。在正常生理條件下，BA3021對目標(biāo)抗原的結(jié)合力極低；而在酸性（pH 5.3~6.7）的TME中，其結(jié)合親和力顯著增強(qiáng)，這種特性使得BA3021能夠特異性靶向腫瘤組織，有效降低對正常組織的脫靶毒性。

▲BA3021結(jié)構(gòu)示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

隨后的一系列實驗證實了BA3021的結(jié)合特異性。例如在酶聯(lián)免疫吸附實驗（ELISA）中，BA3021在pH 5.5至約pH 6.4之間對人ROR2具有強(qiáng)結(jié)合力。隨著pH值升高，結(jié)合活性急劇下降，在pH 7.4的生理條件下，即使在最高測試濃度下，其結(jié)合能力也微乎其微。此外，流式細(xì)胞術(shù)實驗和表面等離子共振（SPR）分析也表明，BA3021在pH 6.0時與細(xì)胞表面的ROR2高度結(jié)合，而在pH 7.4時結(jié)合能力大幅下降。

這些實驗結(jié)果共同證實，BA3021在腫瘤微環(huán)境典型的酸性條件下，能夠選擇性地結(jié)合人ROR2；在正常堿性生理條件下，其結(jié)合能力顯著降低。

接下來的體外研究檢驗了BA3021的細(xì)胞毒性及抗腫瘤活性。BA3021在表達(dá)人或食蟹猴ROR2的細(xì)胞系中，能夠產(chǎn)生劑量依賴性的細(xì)胞毒性，且在pH 7.4時細(xì)胞毒性水平較低。此外，BA3021對兩種表達(dá)低水平ROR2的細(xì)胞系同樣具有活性，而對ROR2陰性細(xì)胞則無細(xì)胞毒性作用。因此，BA3021以濃度依賴的方式介導(dǎo)細(xì)胞毒性，且在腫瘤微環(huán)境條件下細(xì)胞殺傷活性更強(qiáng)。

在體內(nèi)實驗中，BA3021在多種CDX和PDX異種移植小鼠模型中展現(xiàn)出良好的細(xì)胞毒性和劑量依賴性抗腫瘤活性。例如在人肺癌異種移植模型中，低劑量治療可抑制腫瘤生長，高劑量治療能使腫瘤完全消退。而在多個PDX模型中，BA3021對肉瘤、黑色素瘤、三陰性乳腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤等多種腫瘤均表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，能夠有效清除或抑制腫瘤生長。

▲BA3021在異種移植模型小鼠中顯著抑制或清除腫瘤（圖片來源：參考資料[1]）

在安全性評估方面，非臨床研究數(shù)據(jù)顯示，BA3021耐受性良好，在非人靈長類動物模型中未出現(xiàn)顯著異常或死亡案例。雖然觀察到藥物相關(guān)的血液學(xué)參數(shù)變化，但這些改變并未伴隨淋巴器官的病理學(xué)異常，且所有指標(biāo)在4周恢復(fù)期內(nèi)均完全逆轉(zhuǎn)。BA3021的非臨床安全性特征與其他含有MMAE的ADC藥物一致，其毒性反應(yīng)易于監(jiān)測且可逆，在目標(biāo)患者群體中構(gòu)成可控的臨床風(fēng)險。BA3021的非臨床安全性特征數(shù)據(jù)為其在晚期惡性腫瘤中的臨床轉(zhuǎn)化提供了充分依據(jù)。

根據(jù)公開信息，作為具有創(chuàng)新機(jī)制的條件激活型ADC，BA3021目前正處于針對ROR2陽性黑色素瘤和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌適應(yīng)癥的2期臨床開發(fā)階段。在2024年ESMO年會上，BioAtla公布了ozuriftamab vedotin（BA3021）治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的2期臨床試驗結(jié)果：BA3021的客觀緩解率為32%，疾病控制率77%，展現(xiàn)出抗腫瘤活性以及可控的耐受性。2024年，FDA還授予BA3021快速通道認(rèn)定，作為復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌患者的潛在治療選擇。期待這款創(chuàng)新療法能夠最終為多種癌癥患者帶來全新的治療選擇。

參考資料：

[1] Chang, Hwai Wen et al. “Preclinical development of ozuriftamab vedotin (BA3021), a novel ROR2-specific conditionally active biologic antibody-drug conjugate.” mAbs vol. 17,1 (2025): 2490078. doi:10.1080/19420862.2025.2490078

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