在乳腺癌發(fā)病率逐年攀升的當下，其診療技術(shù)的發(fā)展備受關(guān)注。本期，我們有幸邀請來自江蘇省腫瘤醫(yī)院乳腺外科的韋達主任。韋主任將圍繞乳腺癌診療現(xiàn)狀、化療地位、蒽環(huán)類藥物價值及心臟毒性防治等熱點話題展開，為我們揭開乳腺癌治療的神秘面紗。

Q:化療在乳腺癌治療中是否仍具有不可替代的地位？具體體現(xiàn)在哪些方面？

化療在乳腺癌的全身治療中仍處于基石地位，包括HR+/HER2-、HER2+和三陰性乳腺癌，化療都有著很重要的地位。

在HER2+乳腺癌中靶向治療由于效果好、副作用小，占據(jù)重要地位，但單用靶向藥效果是不理想的，必須要聯(lián)合化療，或者使用雙靶藥物，但要注意心臟毒性的問題。因為化療藥物中的蒽環(huán)類藥物也有明顯的心臟毒性，所以現(xiàn)在一般主張蒽環(huán)類藥物和靶向藥不聯(lián)合使用，因此紫杉類藥物占有一個很重要的地位。雖然現(xiàn)在針對HER2+乳腺癌主張去蒽環(huán)藥物治療，但在一些經(jīng)典的HER2+乳腺癌的研究中，比如新輔助治療，紫杉聯(lián)合雙靶在手術(shù)前不使用蒽環(huán)類藥物，但是在手術(shù)以后，還是會把補上4 個療程的蒽環(huán)類藥物；在輔助治療中，AC→THP 也是一個標準治療方案。因此，在 HER2+的早期乳腺癌中，蒽環(huán)類藥物是有一定的地位。

在 HER2-的乳腺癌患者中，不論是三陰性，還是 HR+，化療也占有非常重要的地位。特別是在三陰性乳腺癌中，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物是兩種最重要的藥物，不論是早期還是晚期的三陰性乳腺癌，即使聯(lián)合了免疫治療，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物都是基礎(chǔ)類的藥物。在 HR+的患者中，雖然對內(nèi)分泌治療比較敏感，化療似乎沒有那么重要，但其實在 HR +的中高危的患者中化療也是不可避免的，特別是需要做保乳手術(shù)，化療也是必須的。HR+的患者如果要做化療，蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物也是需要使用的。

所以說蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物在乳腺癌化療中是基石地位，化療在 HER2+、三陰性、HR+乳腺癌中都有著非常重要的地位。

Q：蒽環(huán)類藥物作為經(jīng)典化療藥物，其在乳腺癌治療中的核心價值體現(xiàn)在哪里？

蒽環(huán)類藥物從上世紀 90 年代就應(yīng)用于乳腺癌的治療當中，蒽環(huán)類藥物一經(jīng)出現(xiàn)就成為乳腺癌化療當中最重要的藥物之一。2000 年出現(xiàn)了紫杉類藥物，從此以后蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物就成為乳腺癌化療的最基礎(chǔ)的兩個藥物。近十年來，免疫治療、內(nèi)分泌治療、分子靶向治療都有非常大的進展，所以現(xiàn)在臨床上針對蒽環(huán)類藥物的心臟毒性問題，一直在探討是否可以去蒽環(huán)化。個人認為，蒽環(huán)類藥物仍是目前乳腺癌化療的標準用藥之一，蒽環(huán)類藥物是不可以被替代的。從國內(nèi)外乳腺癌患者發(fā)病年齡對比來看，美國乳腺癌患者中位年齡較大，約 64 歲，中國乳腺癌患者中位年齡較小， 47-49歲。國外患者由于年齡大本身就有心臟的基礎(chǔ)疾病，所以國外臨床面對患者的心臟毒性就更加明顯；國內(nèi)患者雖然比較年輕，心臟的功能比較好，但我們在使用蒽環(huán)類藥物的時候，也是要重視患者的不良反應(yīng)。

蒽環(huán)類藥物主要包括多柔比星（阿霉素）、表柔比星（表阿霉素）、脂質(zhì)體多柔比星（脂質(zhì)體阿霉素）等。在新型藥物涌現(xiàn)、多種治療模式并存的循證醫(yī)學時代,仍可發(fā)現(xiàn)蒽環(huán)類藥物不僅在乳腺癌新輔助、輔助化療中占有極其重要的地位,在晚期乳腺癌患者治療中也據(jù)有一席之地。

針對HER2-乳腺癌，蒽環(huán)類藥物（如阿霉素、表柔比星）是基石，其應(yīng)用貫穿新輔助、輔助及晚期治療全程。在新輔助治療中可以縮小腫瘤，爭取手術(shù)機會。適用于局部晚期（cT2以上或淋巴結(jié)陽性）HER2陰性患者；經(jīng)典方案如TAC方案（多西他賽+阿霉素+環(huán)磷酰胺），病理完全緩解（pCR）率達40%-50%；在劑量優(yōu)化方面，劑量密集方案（每2周給藥）較傳統(tǒng)3周方案，5年無病生存率（DFS）提升7%。在輔助治療中可以清除微轉(zhuǎn)移，降低復(fù)發(fā)風險。標準方案是AC→T（阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇），10年總生存率（OS）達75%(NSABP B-30研究）；針對年輕（<40歲）、高Ki-67指數(shù)（>30%）特殊人群患者，蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類可顯著降低遠處轉(zhuǎn)移風險。在晚期治療中可以控制癥狀，延長生存。脂質(zhì)體劑型優(yōu)勢如聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素的心臟毒性較傳統(tǒng)劑型降低50%，中位無進展生存期（PFS）達6.9個月；在聯(lián)合用藥層面，與吉西他濱聯(lián)用，客觀緩解率（ORR）提升至41%。

針對HER2+乳腺癌，需要謹慎平衡療效與心臟風險。雖然蒽環(huán)類并非HER2+乳腺癌的必需藥物，但在特定場景仍具重要價值。針對新輔助治療的高危患者，適用條件是腫瘤負荷大（cT3/T4或N2/N3）、需快速縮瘤者，聯(lián)合策略是AC-THP方案（阿霉素+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽+曲妥珠單抗+帕妥珠單抗），pCR率可達60%；在心臟保護層面，可以表柔比星替代阿霉素（心臟毒性降低30%），也可以使用右雷佐生全程防護（心臟事件風險從5.7%降至1.2%）。針對輔助治療的精準選擇，適用人群是年輕（<50歲）、無心血管危險因素者；做好劑量限制，表柔比星累積量≤720mg/m2，曲妥珠單抗在蒽環(huán)結(jié)束后使用（間隔≥3周）；對心臟高?；颊撸瑑?yōu)選非蒽環(huán)方案（如TCbHP：多西他賽+卡鉑+雙靶向）。在晚期治療中也可有限應(yīng)用，適用于既往未接受過蒽環(huán)類治療、且需快速控制癥狀者，推薦方案是脂質(zhì)體阿霉素聯(lián)合曲妥珠單抗，ORR 38%，中位PFS 8.1個月。

“盡管蒽環(huán)類藥物在乳腺癌治療中舉足輕重，但其心臟毒性始終是懸在臨床醫(yī)生頭頂?shù)倪_摩克利斯之劍。如何破解這一困局？我們需要從分子機制到臨床實踐的系統(tǒng)性解決方案。”

Q：蒽環(huán)類化療藥物心臟毒性的發(fā)生機制?發(fā)生率如何?心臟毒性類型?

蒽環(huán)類藥物（如阿霉素）的心臟損傷機制復(fù)雜，核心可歸納為“三重打擊”。 首先是自由基風暴：藥物與心肌細胞內(nèi)的鐵離子結(jié)合，通過“Fenton反應(yīng)”產(chǎn)生大量活性氧（ROS），直接破壞線粒體功能，導致細胞能量衰竭。動物實驗顯示，單次使用阿霉素可使心肌ROS水平升高5倍以上；其次是DNA雙鏈斷裂：藥物抑制心肌細胞特有的拓撲異構(gòu)酶IIβ，引發(fā)DNA損傷和p53依賴的凋亡通路。該機制在兒童患者中尤為突出，因其心肌細胞再生能力較弱。最后是鈣離子失控：藥物干擾心肌鈣離子調(diào)控，導致肌漿網(wǎng)鈣泄漏，誘發(fā)心律失常和收縮功能障礙。

心臟毒性發(fā)生率是劑量與人群的博弈。心臟毒性風險與累積劑量和個體因素相關(guān)：首先是劑量閾值：阿霉素累積量<300mg/m2時，癥狀性心衰風險<1%；超過450mg/m2，風險升至5%-8%；突破550mg/m2，風險飆升至26%（兒童患者可達40%）。其次是高危人群：兒童/青少年接受300mg/m2阿霉素者，40年后心衰風險增加15倍，老年患者（>65歲）同等劑量下毒性發(fā)生率是年輕患者的2.3倍，聯(lián)用曲妥珠單抗或胸部放療，風險提升3-4倍。

臨床分型是時間窗決定預(yù)后。根據(jù)發(fā)生時間和病理特點，分為三類：

01

急性毒性（1周內(nèi)）

表現(xiàn)為一過性心電圖異常（如ST段壓低）、心包炎；特點是多為可逆性，發(fā)生率5%-10%。

02

早發(fā)慢性毒性（1年內(nèi)）

診斷為左室射血分數(shù)（LVEF）較基線下降>10%且絕對值<50%；風險是累積劑量每增加100mg/m2，發(fā)生率上升3%。

03

遲發(fā)性毒性（>1年）

特征為隱匿性心肌纖維化，兒童幸存者中約5%在成年后出現(xiàn)心衰；在監(jiān)測方面，需終身定期心超檢查（每2-3年一次）。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性并非“洪水猛獸”，通過機制認知、風險分層和全程管理，我們完全能夠?qū)崿F(xiàn)“抗癌護心”的雙重目標。咱們臨床醫(yī)生需牢記：劑量是個體化的藝術(shù)，防護是責任心的體現(xiàn)。未來隨著基因檢測和新型鐵螯合劑的普及，心臟毒性防控將邁入精準化新時代。

Q：針對蒽環(huán)類藥物心臟毒性，右雷佐生能發(fā)揮怎樣的保護作用？

蒽環(huán)類藥物心臟毒性的防控需貫穿治療全程，構(gòu)建“預(yù)防-監(jiān)測-干預(yù)”三級體系：

1

一級預(yù)防（風險規(guī)避）

需要嚴格劑量管控，如阿霉素終身累積量≤450mg/m2，表柔比星≤900mg/m2；對老年（>65歲）或合并高血壓者，劑量下調(diào)20%。右雷佐生全程覆蓋，與蒽環(huán)類藥物按10:1比例聯(lián)用（如阿霉素50mg/m2，右雷佐生500mg/m2），化療前30分鐘靜脈輸注。研究證實其可降低心臟毒性風險71%，且不影響抗腫瘤療效（ORR與單用蒽環(huán)相當）。

2

二級預(yù)防（動態(tài)監(jiān)測）

做好基線評估，治療前必查超聲心動圖（LVEF≥50%）、心電圖、NT-proBNP及肌鈣蛋白；做好周期監(jiān)測，每3個化療周期復(fù)查LVEF，若下降>10%或絕對值<50%，立即暫停蒽環(huán)并啟動心衰治療；謹慎生物標志物預(yù)警，高敏肌鈣蛋白T（hs-cTnT）>14ng/L或NT-proBNP>125pg/mL，提示亞臨床心肌損傷。

3

三級干預(yù)（損傷修復(fù)）

針對心功能下降者，停用蒽環(huán)，啟用ACEI（如依那普利）聯(lián)合β受體阻滯劑（如卡維地洛），6個月后LVEF恢復(fù)率可達60%；針對癥狀性心衰，加用醛固酮拮抗劑（如螺內(nèi)酯），重度患者考慮左心室輔助裝置（LVAD）。

右雷佐生作為心臟防護的“金標準”，作用機制包括兩個層面，首先是鐵離子螯合，優(yōu)先結(jié)合游離鐵，阻斷Fenton反應(yīng)，減少羥基自由基生成；其次是靶向保護心肌，抑制蒽環(huán)與心肌細胞拓撲異構(gòu)酶IIβ結(jié)合，減輕DNA損傷。

在循證醫(yī)學證據(jù)層面，針對兒童患者，右雷佐生使癥狀性心衰發(fā)生率從7.3%降至0%；針對成人數(shù)據(jù)，Meta分析顯示，右雷佐生組心臟事件相對風險降低71%，且不影響腫瘤緩解率（ORR 58% vs 55%）；在長期安全性方面，10年隨訪顯示，右雷佐生不增加二次腫瘤或骨髓抑制風險。

右雷佐生臨床使用注意規(guī)范，適用人群是所有接受蒽環(huán)類治療的成人患者（兒童禁用）；禁忌癥是同步胸部放療、對成分過敏者；劑量調(diào)整原則是肝腎功能不全者無需減量，但需延長輸注時間（≥30分鐘）。

蒽環(huán)類藥物的心臟毒性可控可防，右雷佐生是當前最有效的防護武器。臨床醫(yī)生需遵循三原則：

嚴格劑量上限：寧少勿多，終身累積量是紅線；

1

2

右雷佐生全覆蓋：除禁忌癥外，所有成人患者均應(yīng)使用；

動態(tài)監(jiān)測不松懈：心功能與生物標志物雙軌評估。

3

通過規(guī)范化管理，我們既能發(fā)揮蒽環(huán)類藥物的抗癌優(yōu)勢，又能為患者筑起心臟安全的“長城”。未來，隨著基因檢測和新型藥物的普及，乳腺癌治療將真正實現(xiàn)“療效與安全并重”的終極目標。

韋達

醫(yī)學博士、主任醫(yī)師

江蘇省“六大人才高峰”

江蘇省“333高層次人才工程”

第一批江蘇“衛(wèi)生拔尖人才”

南京醫(yī)學會甲乳學組副組長

第一屆江蘇省腫瘤防治聯(lián)盟乳腺癌專家委員會委員

擅長乳腺癌的早期診斷、各類根治性手術(shù)、微創(chuàng)手術(shù),保乳整形手術(shù),并對乳腺癌的化療，內(nèi)分泌治療，分子靶向等綜合治療有深入的研究。主持和參與多項國家級,省級課題的研究并結(jié)題。在國內(nèi)外核心期刊發(fā)表論文40余篇,參編書籍3本。

*此文僅用于向醫(yī)學人士提供科學信息，不代表本平臺觀點

編輯 |朱慧雅

審校 | 劉剛