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好久不見的二甲雙胍，又現(xiàn)身了。

近日，由中山大學何偉玲（現(xiàn)任廈門大學醫(yī)院院長）、廣州大學王雄軍、中山大學腫瘤防治中心張蔚菁和遼寧師范大學李國輝領銜的研究團隊，在著名期刊《科學·轉(zhuǎn)化醫(yī)學》上，以封面的形式發(fā)表了一篇重要研究論文[1]。

他們發(fā)現(xiàn)抑癌蛋白NIT2是調(diào)節(jié)胃癌對氟尿嘧啶（5-FU）耐藥的關(guān)鍵。具體來說，5-FU處理會導致NIT2的磷酸化，并通過泛素化途徑被降解；NIT2的水平降低，會促進氧化磷酸化相關(guān)基因的表達，賦予胃癌細胞對5-FU耐藥的技能。

好消息是，他們還證實，氧化磷酸化抑制劑二甲雙胍，可以恢復胃癌細胞對5-FU的敏感性。這一發(fā)現(xiàn)或許有助于改善胃癌患者的預后。

▲論文首頁截圖

我們都知道，咱們國家的胃癌負擔非常重，無論是發(fā)生率和死亡率，胃癌均排在所有惡性腫瘤的第三位。

胃癌之所以如此兇險，主要有兩個原因。第一，胃癌缺乏特異性癥狀，大多數(shù)患者確診即晚期，預后較差；第二，治療胃癌的藥物相對有限。

氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合鉑類藥物是晚期胃癌的一線化療方案，然而耐藥問題導致很多患者對治療反應差、預后不良。遺憾的是，臨床上目前還缺乏有效的克服化療耐藥的策略。因此，揭示胃癌對5-FU耐藥的機制，并找到破解法門，是提升胃癌患者總生存率的關(guān)鍵。

由于細胞代謝重編程與腫瘤對化療耐藥密切相關(guān)，我國研究人員就將代謝作為突破口。他們重點研究了氧化磷酸化（OXPHOS），因為對氧化磷酸化的依賴性增加，是多種對化療耐藥腫瘤的顯著特征。然而，氧化磷酸化在胃癌對化療耐藥（尤其是5-FU）中的作用和機制仍不清楚。

▲封面

研究人員的第一步就是通過CRISPR基因編輯技術(shù)篩選調(diào)節(jié)胃癌對5-FU耐藥的代謝酶。

一個編碼腈水解酶家族成員2（NIT2）的基因NIT2引起了研究人員的注意，因為NIT2是一種潛在的腫瘤抑制因子，之前沒有研究報道過它與胃癌對5-FU耐藥有關(guān)。

在隨后的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，在5-FU存在的情況下，如果降低癌細胞中NIT2的水平，會增加胃癌細胞的存活率，并抑制細胞凋亡；在沒有5-FU的情況下，清除NIT2對癌細胞的生長影響甚微。此外，如果過表達NIT2，5-FU的抗癌能力就會增強。

顯然，NIT2的存在會讓胃癌細胞對5-FU敏感。不過，讓研究人員感到意外的是，NIT2讓胃癌細胞對5-FU敏感竟然不依賴于它的酶活性。

▲NIT2讓胃癌細胞對5-FU敏感

在進一步探索NIT2敏化胃癌細胞之前，研究人員先在人體研究中確認了NIT2的潛在功能。

他們發(fā)現(xiàn)，NIT2在胃癌組織中的表達水平低于正常組織，而且NIT2高表達的胃癌患者對5-FU治療的反應更佳。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，NIT2低表達是胃癌患者生存率低的獨立預后因素。

▲NIT2低表達胃癌患者的總生存率低于NIT2高表達患者

有了以上人體數(shù)據(jù)的支撐，就可以探索NIT2敏化胃癌的機制了。

在敲除癌細胞的NIT2基因之后，他們發(fā)現(xiàn)氧化磷酸化（OXPHOS）相關(guān)基因NDUFA13和COX20的表達增加了。

無論是重新引入野生型NIT2基因，還是失去酶活性的突變型NIT2基因，上述氧化磷酸化相關(guān)基因的表達都下降了。這再次說明，NIT2敏化胃癌與它的酶活性無關(guān)。

為了證實NIT2確實是通過抑制氧化磷酸化恢復胃癌對5-FU的敏感性，研究人員找來了“當紅”氧化磷酸化抑制劑二甲雙胍。他們發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍處理可以“彌補”NIT2的功能。而且，無論是NIT2過表達，還是二甲雙胍，都可以提高5-FU的抗癌效果。

這說明，NIT2確實通過抑制氧化磷酸化基因表達，恢復了胃癌細胞對5-FU的敏感性。

▲NIT2和二甲雙胍都可以提高5-FU的抗癌效果

接下來的問題就是，NIT2究竟是如何抑制氧化磷酸化相關(guān)基因的表達呢？

無論是野生型的NIT2，還是失去酶活性的突變型NIT2，都可以通過在細胞核中與含溴結(jié)構(gòu)域蛋白1（BRD1）結(jié)合，抑制HBO1復合物調(diào)控的組蛋白H3第14號賴氨酸乙?；℉3K14ac），降低染色質(zhì)的可及性，進而抑制氧化磷酸化相關(guān)基因（NDUFA13和COX20）的表達。

而5-FU處理會激活癌蛋白Src激酶，促進NIT2的第49號酪氨酸（Y）被磷酸化，導致NIT2被E3連接酶CCNB1IP1泛素化，并被降解；從而增強了HBO1復合物與H3之間的相互作用，提升H3K14ac水平，增加染色質(zhì)的可及性，最后促進氧化磷酸化相關(guān)基因的表達，讓癌細胞對5-FU耐藥。

隨后的人體研究數(shù)據(jù)，也證實了上述機制在胃癌患者體內(nèi)存在。

▲機制示意圖

總的來說，何偉玲/王雄軍/張蔚菁/李國輝領銜的這項研究表明，NIT2會通過一種獨立于其腈水解酶功能的機制，抑制胃癌細胞的氧化磷酸化相關(guān)基因表達；而5-FU治療，有可能會通過促進NIT2的磷酸化和泛素化，導致NIT2被降解，解除NIT2對氧化磷酸化的抑制作用，促進癌癥的生長。

更重要的是，這個研究還發(fā)現(xiàn)，用二甲雙胍抑制胃癌細胞的氧化磷酸化，同樣可以使胃癌對5-FU復敏。因此，未來有必要在對5-FU耐藥的胃癌患者群體中，測試二甲雙胍聯(lián)合5-FU的效果。

期待這一聯(lián)合療法能破除胃癌對5-FU的耐藥，改善胃癌患者的預后。

參考文獻：

[1].Wang Z, Di Y, Wen X, et al. NIT2 dampens BRD1 phase separation and restrains oxidative phosphorylation to enhance chemosensitivity in gastric cancer. Sci Transl Med. 2024;16(774):eado8333. doi:10.1126/scitranslmed.ado8333

本文作者丨BioTalker