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近幾年，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑可以說(shuō)是“風(fēng)頭無(wú)兩”，尤其是在司美格魯肽大火之后，哪怕平時(shí)不關(guān)心醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的人，可能也聽說(shuō)過(guò)ta們的大名。

GLP-1受體激動(dòng)劑也確實(shí)很厲害，在降糖之外，還能夠幫助減重，從而具有改善血脂和抗炎等潛在優(yōu)勢(shì)，此前司美格魯肽的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)SELECT還證實(shí)了，肥胖患者接受司美格魯肽治療后不僅體重顯著降低，在5年的隨訪中，

但是，GLP-1受體激動(dòng)劑也有一些明顯的副作用，例如惡心、嘔吐、腹瀉和頭暈等，更重要的是，有病例報(bào)告了治療后出現(xiàn)的自殺意念，對(duì)此，歐洲藥品管理局（EMA）和美國(guó)食品藥品管理局（FDA）都開展了調(diào)查，并給出了初步支持GLP-1受體激動(dòng)劑的神經(jīng)精神安全性的數(shù)據(jù)。

盡管如此，在長(zhǎng)期的使用中，持續(xù)的證據(jù)積累仍然是非常重要的。在最近的《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·內(nèi)科學(xué)》上，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)領(lǐng)導(dǎo)的研究發(fā)現(xiàn)，相比鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2（SGLT2）抑制劑，GLP-1受體激動(dòng)劑沒有增加自殺死亡、自殘，以及抑郁和焦慮相關(guān)障礙的風(fēng)險(xiǎn)[1]。同日發(fā)表的另外一項(xiàng)僅針對(duì)司美格魯肽的臨床試驗(yàn)事后分析也顯示，與安慰劑相比，司美格魯肽不會(huì)增加抑郁和自殺意念/行為的風(fēng)險(xiǎn)[2]。

第一項(xiàng)研究使用了瑞典和丹麥的衛(wèi)生和行政登記處數(shù)據(jù)，覆蓋全國(guó)，研究納入了2023-2021年間，年齡介于18-84歲的GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑使用者，在首次開具相應(yīng)處方時(shí)被納入隊(duì)列，SGLT2抑制劑使用者被設(shè)置為對(duì)照組，因?yàn)樵撍幬锱c自殺死亡沒有已知的關(guān)聯(lián)。

研究共包括了124517名GLP-1受體激動(dòng)劑使用者和174036名SGLT2抑制劑使用者，平均隨訪時(shí)間為2.5年。GLP-1受體激動(dòng)劑使用者的平均年齡為60歲，45%為女性，使用最多的為利拉魯肽（50%）和司美格魯肽（41%）。

主要結(jié)局分析顯示，隨訪期間，GLP-1受體激動(dòng)劑組和SGLT2抑制劑組分別有77人和71人死于自殺，發(fā)生率為0.23和0.18/1000人年，沒有顯著差異，瑞典和丹麥分別計(jì)算的發(fā)生率也是同樣。在亞組分析中，有精神疾病史和無(wú)精神疾病史的參與者中也沒有發(fā)現(xiàn)顯著差異。

主要結(jié)局分析

次要結(jié)局分析顯示，排除進(jìn)入隊(duì)列前3個(gè)月內(nèi)有非致命性自殘的參與者后，自殘結(jié)局分析顯示，GLP-1受體激動(dòng)劑組與自殘風(fēng)險(xiǎn)降低23%有關(guān)，與自殺死亡和非致命性自殘的復(fù)合結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)降低17%有關(guān)。排除有精神疾病史的參與者后，抑郁和焦慮相關(guān)障礙結(jié)局分析沒有顯示出關(guān)聯(lián)性。

第二項(xiàng)研究是對(duì)隨機(jī)雙盲多中心安慰劑對(duì)照3a期臨床試驗(yàn)STEP 1、2和3（68周，2018-2020年）和3b期試驗(yàn)STEP 5（104周，2018-2021年）的匯總數(shù)據(jù)的事后分析。研究包含STEP 1、2和3的3377名參與者和STEP 5的304名參與者。

STEP 1、2和3中，司美格魯肽組和安慰劑組參與者的患者健康問(wèn)卷-9（PHQ-9）評(píng)分在基線時(shí)分別為2.0和1.8，68周時(shí)為2.0和2.4，司美格魯肽顯著優(yōu)于安慰劑，STEP 5參與者的結(jié)果大致相似，但統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著。另外，在STEP 1、2和3中，根據(jù)PHQ-9評(píng)分評(píng)估的抑郁程度在治療后變得更嚴(yán)重的可能性顯著更低，在STEP 5中同樣是結(jié)果相似但不顯著。

STEP 1、2和3（A）和STEP 5（B）中，司美格魯肽組（藍(lán)）和安慰劑組（灰）參與者在基線和68周/104周時(shí)的PHQ-9評(píng)分

在4項(xiàng)STEP試驗(yàn)中，研究人員僅發(fā)現(xiàn)了≤1%的參與者報(bào)告在治療期間有自殺意念或行為，且司美格魯肽和安慰劑之間沒有顯著差異。此外，只有2.8%的司美格魯肽組參與者在治療期間報(bào)告了需要心理健康專業(yè)人員進(jìn)行評(píng)估的抑郁癥狀，而安慰劑組參與者為4.1%。

綜上所述，這兩項(xiàng)研究共同表明了，GLP-1受體激動(dòng)劑與自殺風(fēng)險(xiǎn)增加無(wú)關(guān)。在期刊配發(fā)的評(píng)論文章中，評(píng)論人員指出，研究給出了令人放心的結(jié)果，也與FDA和EMA的初步發(fā)現(xiàn)相一致，但是需要注意的是，研究并不能回答已經(jīng)存在不良精神狀況的人，例如中至重度抑郁癥患者，是否會(huì)出現(xiàn)癥狀加重的問(wèn)題，因此，在持續(xù)監(jiān)測(cè)精神癥狀方面仍是必不可少的[3]。

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參考文獻(xiàn)：

[1] Ueda P, S?derling J, Wintzell V, et al. GLP-1 Receptor Agonist Use and Risk of Suicide Death. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4369

[2] Wadden TA, Brown GK, Egebjerg C, et al. Psychiatric Safety of Semaglutide for Weight Management in People Without Known Major Psychopathology: Post Hoc Analysis of the STEP 1, 2, 3, and 5 Trials. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4346

[3] Anderson TS, Grady D. Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists and Suicidality—Two Important Pieces of Data but an Incomplete Puzzle. JAMA Intern Med. Published online September 03, 2024. doi:10.1001/jamainternmed.2024.4320

本文作者丨應(yīng)雨妍