在全球醫(yī)療領(lǐng)域，原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）正成為越來(lái)越多專家關(guān)注的焦點(diǎn)。作為臨床上最常見(jiàn)的獲得性自身免疫性出血性疾病，ITP的復(fù)雜發(fā)病機(jī)制和多樣化治療方案一直吸引著醫(yī)學(xué)研究者的目光。

華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院梅恒教授深耕ITP診療與研究多年，其對(duì)ITP發(fā)病機(jī)制的獨(dú)到見(jiàn)解和在治療方法上的創(chuàng)新實(shí)踐，為無(wú)數(shù)患者帶來(lái)了希望。本篇采訪介紹了梅恒教授在ITP領(lǐng)域的研究成果和臨床經(jīng)驗(yàn)，探討他在個(gè)體化治療、二線治療策略以及新藥研發(fā)方面的獨(dú)特貢獻(xiàn)。

Q1：隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）發(fā)病機(jī)制和治療領(lǐng)域的不斷探索，目前ITP的臨床診療受到廣泛關(guān)注，請(qǐng)您分享一下ITP的診療經(jīng)驗(yàn)。

ITP是一種原發(fā)性免疫性血小板減少癥，是臨床上最常見(jiàn)的獲得性自身免疫性出血性疾病。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確，可能的原因包括巨核細(xì)胞分化異常以及B細(xì)胞、T細(xì)胞等免疫細(xì)胞失衡引起的免疫性損傷。ITP在中國(guó)的發(fā)病率尚無(wú)明確數(shù)據(jù)，但根據(jù)歐美的數(shù)據(jù)，發(fā)病率最高可達(dá)10/10萬(wàn)，尤以年輕女性和老年男性較為常見(jiàn)。

原發(fā)性免疫性血小板減少癥是最常見(jiàn)的形式，此外還有約20%的病例由藥物、免疫性疾病等繼發(fā)原因引起。因此，ITP的治療需強(qiáng)調(diào)個(gè)體化原則，鼓勵(lì)患者與醫(yī)生共同決策。對(duì)于血小板計(jì)數(shù)大于3萬(wàn)且無(wú)出血表現(xiàn)、無(wú)增加出血風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，中國(guó)專家共識(shí)建議隨訪觀察。如果患者有活動(dòng)性出血癥狀，不論血小板減少程度，都應(yīng)開(kāi)始治療。

對(duì)于60歲以上的患者或有其他合并癥（如糖尿病、消化道疾病、抗凝治療等）的患者，出血風(fēng)險(xiǎn)更高，需維持更高水平的血小板計(jì)數(shù)。當(dāng)前指南推薦的一線治療方案仍以激素為主，包括常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)劑量潑尼松和大劑量地塞米松方案。地塞米松方案因?yàn)槠鹦Э烨页掷m(xù)反應(yīng)率高，在侯明教授牽頭的臨床試驗(yàn)完成后，首先寫入中國(guó)指南，并獲國(guó)際指南推薦。

在二線治療方面，近年來(lái)最大的進(jìn)展是血小板生成素受體激動(dòng)劑（如艾曲泊帕、阿伐曲泊帕）的出現(xiàn)，成為二線治療的首選。其他二線治療還包括利妥昔單抗、脾切除及聯(lián)合治療。

大約20%的ITP患者對(duì)一線治療無(wú)效，多在激素減停后復(fù)發(fā)。對(duì)于激素耐藥患者，二線治療中以艾曲泊帕、阿伐曲泊帕為代表的泊帕類藥物應(yīng)用最為廣泛。目前尚無(wú)確鑿的頭對(duì)頭研究比較不同泊帕類藥物的療效。我們?cè)?020年發(fā)表的研究顯示，重組TPO的升血小板速度可能更快。此外，艾曲泊帕因其化學(xué)結(jié)構(gòu)與金屬陽(yáng)離子螯合，使用時(shí)需空腹，以避免食物或藥物影響其療效。

結(jié)合中國(guó)人的特點(diǎn)，阿伐曲泊帕在肝臟毒性方面有一定優(yōu)勢(shì)。2023年完成的阿伐曲泊帕治療成人慢性ITP的中國(guó)Ⅲ期臨床研究顯示，其升血小板效率較高，達(dá)到77.1%，且安全性良好，不影響肝功能，不與食物或藥物相互作用。

TPO受體激動(dòng)劑的選擇主要由患者和醫(yī)生共同決定。對(duì)于僅需升血小板的新診斷患者，各種TPO受體激動(dòng)劑均有效，且療效和安全性相似。對(duì)于慢性ITP患者，如需更換TPO受體激動(dòng)劑，應(yīng)根據(jù)不良反應(yīng)（如肝臟損害、血小板波動(dòng)、使用不便、無(wú)效或失去應(yīng)答等）進(jìn)行調(diào)整，并保證輪換后的有效率。

在藥物減停方面，一般建議血小板計(jì)數(shù)在10萬(wàn)以上時(shí)開(kāi)始減停，并維持較長(zhǎng)時(shí)間，最好達(dá)到一年以上再進(jìn)行減停。對(duì)于有特定飲食需求的患者，阿伐曲泊帕可能比艾曲泊帕更好，因?yàn)槠鋵?duì)肝臟毒性較小。

在極少數(shù)情況下，妊娠相關(guān)的ITP患者也會(huì)使用海曲泊帕。我的一些患者在妊娠中晚期使用了海曲泊帕，結(jié)果順利分娩，胎兒未見(jiàn)顯著影響，但還需進(jìn)一步循證研究。目前，僅侯明教授團(tuán)隊(duì)研究了重組TPO對(duì)孕期患者的使用，顯示無(wú)較大副反應(yīng)且療效較好。

Q2：隨著TPO-RAs藥物的應(yīng)用，ITP患者生活質(zhì)量顯著提高，您認(rèn)為臨床關(guān)于ITP患者的治療目前還存在哪些未滿足的臨床需求？

近五年來(lái)，ITP診治領(lǐng)域取得了顯著進(jìn)展，特別是在治療藥物方面。目前中國(guó)市場(chǎng)上的藥物包括艾曲泊帕、海曲泊帕、阿伐曲泊帕、羅米司亭以及傳統(tǒng)的rhTPO，未來(lái)還會(huì)有蘆曲泊帕等新藥上市。藥物種類的增加顯著提升了患者的生活質(zhì)量。過(guò)去使用激素治療常導(dǎo)致高血壓、糖尿病以及消化道損傷，尤其對(duì)年輕女性患者的面容影響較大，生活質(zhì)量較低。如今新藥的問(wèn)世帶來(lái)了顯著療效。

然而，目前TPO-RAs類藥物主要用于二線治療。我們?cè)O(shè)想未來(lái)能否在某些特殊人群中開(kāi)展一線治療或聯(lián)合一線治療，以進(jìn)一步提高療效并減少并發(fā)癥。

其次，在二線治療中，我們需要探討哪些患者對(duì)特定藥物反應(yīng)更好，以及舊藥是否能與TPO-RAs類藥物聯(lián)合使用。這方面需要更多高水平的循證臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。北大張曉輝教授在聯(lián)合治療方面做了很多研究，但仍需進(jìn)一步的高級(jí)別臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)確認(rèn)。

第三，如何實(shí)現(xiàn)治療有效患者的停藥也是尚未完全解決的問(wèn)題。我們希望患者能夠?qū)崿F(xiàn)treatment-free的反應(yīng)，需要像慢性粒細(xì)胞白血病那樣進(jìn)行停藥研究，這也是非常重要的領(lǐng)域。

第四，對(duì)于療效不佳的患者，前面提到可以在不同的TPO-RAs之間進(jìn)行輪換。如何進(jìn)行換藥的研究也是一個(gè)值得探索的方向。總體來(lái)說(shuō)，在提升患者整體安全性的基礎(chǔ)上，我們需要進(jìn)一步探索精準(zhǔn)診斷和精準(zhǔn)用藥，這是至關(guān)重要的。

此外，我們也呼吁在醫(yī)療保險(xiǎn)上對(duì)這些新藥給予更多支持，減少患者在使用藥物過(guò)程中的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，這也是非常關(guān)鍵的。

Q3：您既往開(kāi)展了阿伐曲泊帕用于成人慢性ITP治療的三期研究，請(qǐng)您分享一下相關(guān)經(jīng)驗(yàn)和治療進(jìn)展。

下面我來(lái)分享一下我們?cè)谥袊?guó)開(kāi)展的阿伐曲泊帕注冊(cè)臨床研究的相關(guān)工作。

我們首次接觸阿伐曲泊帕是在2018年德國(guó)柏林的ISTH會(huì)議上。會(huì)議上，國(guó)際學(xué)者已在臨床使用該藥，并且從有效性上看，阿伐曲泊帕的效果似乎優(yōu)于艾曲泊帕，升板速度更快。回國(guó)后，我們有幸參與了阿伐曲泊帕在中國(guó)的注冊(cè)臨床研究。

整個(gè)研究歷時(shí)兩年，共篩選了102例患者，最終完成用藥的有74例患者，其中48例使用了阿伐曲泊帕，24例為安慰劑對(duì)照組。研究的主要終點(diǎn)是第六周時(shí)血小板反應(yīng)率能維持在5萬(wàn)以上。結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組的應(yīng)答率達(dá)到了77.08%，而對(duì)照組只有7.69%，差異顯著。此外，我們觀察到實(shí)驗(yàn)組的血小板上升時(shí)間，從第5天到第14天，患者的血小板水平整體維持在5萬(wàn)以上。

研究設(shè)計(jì)中，我們的起始劑量為20 mg/d。如果血小板計(jì)數(shù)低于50×10^9/L，我們將劑量增加到40 mg/d；如果超過(guò)上限250×10^9/L，則減量或停藥。研究中最高劑量使用到40 mg/d，最低劑量為20 mg/d。總體來(lái)看，實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組在安全事件上沒(méi)有顯著差異。

綜上所述，阿伐曲泊帕具有良好的升板效果，特別是快速升板，同時(shí)具有較好的穩(wěn)定性，無(wú)顯著不良反應(yīng)。相關(guān)研究結(jié)果已于去年發(fā)表在《Research and Practice in Thrombosis and Haemostasis(RPTH)》雜志上，受到了國(guó)際同行的關(guān)注。這一藥物近期將在中國(guó)上市，使患者能夠更加合理地使用這一類藥物。

Q4：除ITP患者外，血小板減少癥常發(fā)生于腫瘤治療期間，會(huì)導(dǎo)致腫瘤患者治療進(jìn)程中止或者用藥減量，影響患者預(yù)后。請(qǐng)您談一談腫瘤治療所致血小板減少癥（CTIT）的臨床現(xiàn)狀，并結(jié)合診療經(jīng)驗(yàn)給予一些管理建議。

腫瘤治療引起的血小板減少癥（CTIT）近年來(lái)越來(lái)越受到關(guān)注，因?yàn)槟[瘤患者數(shù)量增加，治療藥物種類也不斷增多。2020年之前，我們稱之為化療所致的血小板減少（CIT）。如今，這一名稱已經(jīng)擴(kuò)展為腫瘤治療所致血小板減少癥（Cancer Treatment- Induced Thrombocytopenia（CTIT）），涵蓋化療、靶向治療、放療以及免疫治療等各種抗腫瘤治療所導(dǎo)致的血小板減少。

對(duì)于CTIT的治療，目前國(guó)內(nèi)主要遵循的是中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）發(fā)布的2023版管理指南，具體包括預(yù)防和治療兩個(gè)方面。

預(yù)防

如果血小板計(jì)數(shù)<100×10^9/L且有出血，需要輸注血小板或聯(lián)合使用升板藥物治療；

如果無(wú)出血但血小板計(jì)數(shù)<75×10^9/L，也建議進(jìn)行升板治療，這是基于實(shí)體瘤專家的經(jīng)驗(yàn)建議；

如果在上一周期治療中已經(jīng)發(fā)生CTIT且血小板計(jì)數(shù)<50×10^9/L，下一周期治療需要進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，使用早期促血小板生成藥物；

上一周期血小板計(jì)數(shù)最低值≥50×10^9/L但<75×10^9/L的患者，若存在出血高風(fēng)險(xiǎn)因素（如既往有出血史、接受過(guò)含鉑類、吉西他濱、阿糖胞苷等藥物治療，或接受過(guò)放療），也需要進(jìn)行升板藥物預(yù)防。

治療

過(guò)去通常使用白介素-11和重組TPO，這兩種藥物需要靜脈或皮下注射，給患者帶來(lái)不便，同時(shí)白介素-11還可能引起水鈉潴留和心率失常等風(fēng)險(xiǎn)，安全性較低；

TPO受體激動(dòng)劑被寄予厚望，包括阿伐曲泊帕、海曲泊帕、羅米司亭和蘆曲泊帕，這些藥物可以聯(lián)合使用進(jìn)行治療；

目前國(guó)際上已有艾曲泊帕的相關(guān)研究，但未成功，而阿伐曲泊帕和羅米司亭則顯示出更大的潛力。

國(guó)內(nèi)專家學(xué)者也在關(guān)注移植后血小板減少的問(wèn)題?；仡櫺匝芯匡@示，移植后的患者使用阿伐曲泊帕起始劑量為20 mg/d，根據(jù)患者血小板水平調(diào)整劑量，連續(xù)使用七天后，68.9%的患者脫離了輸血小板的水平，CR率達(dá)到39.3%，血小板計(jì)數(shù)在連續(xù)使用七天后達(dá)到了5萬(wàn)以上。獲得ORR和CR的中位時(shí)間分別為21天和25天。阿伐曲泊帕在治療期間不僅療效顯著，耐受性也很好，沒(méi)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。

我們還需要更多前瞻性的頭對(duì)頭研究來(lái)進(jìn)一步比較藥物的療效。近年來(lái)，CTIT相關(guān)指南如《腫瘤治療所致血小板減少癥診療指南（2023版）》和《腫瘤合并肝損傷患者血小板減少癥管理中國(guó)專家共識(shí)》對(duì)阿伐曲泊帕的推薦，進(jìn)一步支持了其在CTIT治療中的應(yīng)用。

梅恒

教授 主任醫(yī)師????????????

國(guó)家杰青獲得者

教育部青年長(zhǎng)江學(xué)者

華中科技大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科主任

湖北省腫瘤疾病細(xì)胞治療臨床醫(yī)學(xué)中心主任

中華血液學(xué)會(huì)青年委員會(huì)副主任委員

中國(guó)病理生理學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)專委會(huì)副主委

中國(guó)研究型醫(yī)院細(xì)胞研究與治療委員會(huì)副主委

中國(guó)老年血液學(xué)會(huì)常委

《British Journal of Haematology》副主編、《血栓與止血學(xué)》副主編、《中華血液學(xué)雜志》、《白血病淋巴瘤》、《臨床血液學(xué)雜志》編委。主要從事血液腫瘤及出凝血疾病臨床與基礎(chǔ)研究，主持國(guó)基金重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)等10余項(xiàng)，發(fā)表第一及通訊SCI 論文60余篇，授權(quán)發(fā)明專利10余項(xiàng)，參編《鄧家棟臨床血液學(xué)》、《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》、參譯《威廉姆斯血液學(xué)》。

*此文僅用于向醫(yī)學(xué)人士提供科學(xué)信息，不代表本平臺(tái)觀點(diǎn)

編輯 | 朱慧雅