賈海威，兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤的放療研究進(jìn)展

兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma，NB）是兒童最常見的顱外實(shí)體腫瘤，發(fā)現(xiàn)時常已是晚期，具有較強(qiáng)的異質(zhì)性，不同危險組的預(yù)后差別較大，低危/極低危NB的總生存（overall survival，OS）率超過95%，中危NB約90%的患兒可長期生存，而高危NB的5年OS率則迅速降至50%左右。兒童NB目前的主要研究在于鑒定高風(fēng)險組，對這一組患兒進(jìn)行強(qiáng)化治療，而對預(yù)后良好的低中風(fēng)險組在不損失生存的前提下降低治療強(qiáng)度，從而減少治療相關(guān)的遠(yuǎn)期并發(fā)癥，這是兒童期NB的主要治療思路。治療主要包括手術(shù)、化療、干細(xì)胞移植、放療以及免疫治療等，其中放療因其對兒童患者產(chǎn)生的難以避免的遠(yuǎn)期輻射毒性，主要用于改善高危NB的預(yù)后，而較少的應(yīng)用于低中危NB。本文分析了NB的主要多機(jī)構(gòu)前瞻性試驗(yàn)以及大型回顧性研究的證據(jù)，對放療的適應(yīng)證、輻射劑量分割、時間、靶區(qū)和治療計(jì)劃進(jìn)行了回顧，總結(jié)和討論有待解決的臨床問題。本文主要闡述內(nèi)容為體外放療，而不涉及間位碘代芐胍（MIBG）等親和物偶聯(lián)相應(yīng)放射性核素引導(dǎo)的體內(nèi)靶向放療。

1. 放療適應(yīng)證

對于低危NB患兒，臨床上通常不使用放療，僅當(dāng)出現(xiàn)了危及生命或后果嚴(yán)重的并發(fā)癥時，放療可作為一種快速緩解威脅的手段參與其中，稱之為“急癥放療”。通常包括以下兩種臨床情況：1）對于2個月齡甚至更小的嬰兒NB，若因廣泛的肝轉(zhuǎn)移導(dǎo)致肝臟彌漫腫大從而引發(fā)明顯的呼吸系統(tǒng)受損，可考慮快速的2～4次全肝照射，使肝臟迅速縮小，從而解除潛在的生命威脅。全肝照射劑量并無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，通常采用4～6 Gy的總劑量，單次劑量1.5 Gy左右，達(dá)到縮小肝臟體積的目的即可。2）當(dāng)腫瘤壓迫脊髓出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可能殘留嚴(yán)重并發(fā)癥時，亦可考慮緊急放療。出于對放療遠(yuǎn)期并發(fā)癥的顧慮，臨床上往往會先采取化療的應(yīng)對措施，當(dāng)化療反應(yīng)不夠迅速時才會考慮局部放療的使用，因此針對以上兩種情況的“急癥放療”并不常見。有報道表明，脊髓壓迫癥狀持續(xù)小于4周時，前期化療是一種有效的管理手段，聯(lián)合必要的椎板減壓術(shù)可使80%左右的患兒完全恢復(fù)，從而避免了放療的使用。中國學(xué)者針對NB導(dǎo)致的椎管內(nèi)壓迫也有相似的研究報道，而其更多的強(qiáng)調(diào)了外科干預(yù)的作用和地位。

對于中危NB來說，考慮到輻射毒性，放療不包括在常規(guī)治療模式中。在北美的COG-A3961協(xié)議中[7]，放療僅用于治療中進(jìn)展、手術(shù)后宏觀殘留或后期復(fù)發(fā)的一部分中危NB患兒，整體的放療使用率為2%～3%，認(rèn)為非高?；純航邮芊暖熆赡軐?dǎo)致風(fēng)險超過了臨床獲益，因此有時即使在病灶殘留的情況下也不推薦放療。歐洲低風(fēng)險和中度風(fēng)險神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究LINES-2009協(xié)議中增加了年齡>18個月、組織學(xué)分化差的L2期中?；純涸l(fā)部位的局部放療，以改善先前國際兒科腫瘤學(xué)會歐洲神經(jīng)母細(xì)胞瘤學(xué)組（SIOPEN）一系列研究中不能令人滿意的無事件生存率（event-free survival，EFS）。

從20世紀(jì)的早期治療階段直至目前，作為高危NB患兒綜合治療模式中的重要一環(huán)，放療必不可少，用以提供良好的局部控制，隨著時間的推移和理念的進(jìn)步，放療的臨床模式發(fā)生了調(diào)整和改變。早期美國兒童癌癥研究組織（CCG）采用10 Gy的全身照射（total body irradiation，TBI）作為自體干細(xì)胞移植的預(yù)處理方案治療高危NB，對既往累及部位進(jìn)行鞏固，與原發(fā)部位的非隨機(jī)選擇性放療相結(jié)合可以部分降低診斷時轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)概率。但TBI會對全身各個系統(tǒng)產(chǎn)生較大的毒性，最常見的不良反應(yīng)是白內(nèi)障、甲狀腺功能不全、放射性腎病和生長遲緩，但更加令人擔(dān)憂的是繼發(fā)腫瘤的風(fēng)險，這些遠(yuǎn)期不良反應(yīng)抵消其帶來的臨床獲益，從而限制在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。CCG-3891研究對高危NB局部放療的作用進(jìn)行了評估，提示在TBI之前，加入針對殘留原發(fā)病灶的10 Gy局部照射，聯(lián)合放療模式改善了局部控制，5年局部復(fù)發(fā)率由單獨(dú)TBI的52%降至聯(lián)合模式的22%，且局部照射的不良反應(yīng)可控。隨后從21世紀(jì)初的美國兒童腫瘤協(xié)作組（COG）隨機(jī)研究A3973開始大規(guī)模取消了TBI的應(yīng)用，并相應(yīng)的將原發(fā)部位輻射劑量增加至21.6 Gy，仍然獲得了良好的局部控制，5年局部進(jìn)展累積發(fā)生率（cumulative incidence of local progression，CILP）僅為10%，5年EFS和OS分別為38%和50%，從此開啟了以局部照射為基礎(chǔ)的高危NB的全新放療模式。目前TBI的使用頻率大幅降低，放療的作用已從既往早期的TBI模式轉(zhuǎn)換為針對原發(fā)腫瘤的局部照射模式。

在放療適應(yīng)證方面，低危NB除非緊急情況一般不考慮放療，高危NB必須放療，中危NB選擇性放療：年齡超過18個月且分化差的L2期患兒建議進(jìn)行原發(fā)灶的預(yù)防性照射，而局部殘留或治療中進(jìn)展的則給予根治性放療。

2. 原發(fā)部位的放療策略

在目前的治療策略中，原發(fā)部位的照射被認(rèn)為是高風(fēng)險NB鞏固治療的必要環(huán)節(jié)，關(guān)于這一點(diǎn)全球絕大多數(shù)機(jī)構(gòu)達(dá)成了共識，但在照射劑量方面存在一定的爭論，根據(jù)誘導(dǎo)治療后原發(fā)部位狀態(tài)不同，各個機(jī)構(gòu)采取的放療劑量和分割模式不盡相同，尤其當(dāng)原發(fā)灶宏觀殘留時，放療劑量分歧較大，直至目前仍未達(dá)成一致，最佳劑量尚無定論。

2.1 原發(fā)病灶放療的必要性

超過一半的高危NB患兒在初始治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，其中原發(fā)腫瘤部位失敗是重要的生存威脅，放療在降低原發(fā)病灶復(fù)發(fā)方面起到重要的作用。20世紀(jì)80年代Rosen等早期研究報道22例轉(zhuǎn)移性高危NB患兒，接受放療的15例患兒中6例（40%）出現(xiàn)原發(fā)部位失敗，未接受放療的7例患兒中有6例（86%）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，初步表明局部放療可顯著提高原發(fā)部位的局部控制率。隨后的多項(xiàng)研究中從不使用放療時的局部控制率為25%～61%，而在系統(tǒng)使用原發(fā)部位放療后局部控制率顯著提高至84%～100%，證實(shí)了手術(shù)切除后放療在高危疾病中的作用。

Wei等對98例高?；純哼M(jìn)行了切除程度、放療劑量與局部控制率之間的關(guān)聯(lián)性分析，其中69例接受了原發(fā)病灶的鞏固性或根治性放療，隨訪數(shù)據(jù)表明放療組3年局部控制率顯著優(yōu)于非放療組。在不接受放療的情況下，完全切除者的局部控制率明顯優(yōu)于不完全切除者，而增加放療后此優(yōu)勢消失，說明放療可有效彌補(bǔ)手術(shù)無法全切的臨床不足。

放療帶來的原發(fā)部位局部控制率優(yōu)勢能否成功轉(zhuǎn)化為生存的獲益，美國圣裘德兒童研究醫(yī)院對2000年至2005年44例患兒進(jìn)行了回顧性分析，結(jié)果表明，高危NB的總生存期受到局部腫瘤控制的影響，且比國際神經(jīng)母細(xì)胞瘤分期系統(tǒng)（INSS）分期、年齡和切除狀態(tài)更加顯著，而局部放療可以較好地改善局部控制，從而對OS產(chǎn)生強(qiáng)烈影響。意大利的一項(xiàng)研究[19]同樣表明，對于1歲以上的患兒盡管發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但局部放療仍然可以改善其生存情況，與未放療的亞組相比，22%的5年P(guān)FS和27%的5年OS在加入局部放療后可分別提高至36%和46%。

無論誘導(dǎo)治療后完全緩解還是大體殘留，目前原發(fā)部位放療是高危NB治療的標(biāo)準(zhǔn)組成部分。在臨床實(shí)施中，作為鞏固治療階段和維持階段的銜接，原發(fā)灶的放療通常被安排在自體干細(xì)胞移植之后的第28～42天開始，照射范圍是由CT或MRI定義的誘導(dǎo)化療后、手術(shù)切除前的腫瘤體積界定，并向外擴(kuò)展2～3 cm形成最終需要鞏固性放療的照射靶區(qū)。

2.2 原發(fā)病灶完全緩解的放療劑量

對于高危NB而言，原發(fā)病灶全切后的放療劑量經(jīng)歷了逐步優(yōu)化和調(diào)整的過程。早期的輻射劑量并無定論，范圍為17.5～40 Gy，CCG-3891和后續(xù)的多個單中心回顧性研究表明，20～24 Gy的劑量可為高危NB提供出色的原發(fā)局部控制。然而上述單中心研究樣本量較少且均為回顧性總結(jié)放療在綜合治療中的作用，并未專門評估放療及放療劑量在局部控制中的作用，因此高危疾病手術(shù)完全切除后的最佳預(yù)防劑量問題仍未得到解答。

綜合考慮原發(fā)腫瘤的局部控制率、患兒較低的發(fā)病年齡以及隨著OS的提高而出現(xiàn)的晚期不良反應(yīng)發(fā)生率的增加，必須找到在不影響局部控制和生存結(jié)果的情況下將不良反應(yīng)降至最低的放療劑量。根據(jù)之前的經(jīng)驗(yàn)，21 Gy的放療劑量提供了較好的局部控制率，并且該患兒群體中的大多數(shù)失敗是遠(yuǎn)處而不是局部，但尚不清楚21 Gy是否是平衡療效和不良反應(yīng)的最佳劑量。美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心進(jìn)行了長達(dá)30年的大樣本臨床探索，1986年至2000年間[22]共99例首次誘導(dǎo)治療后完全緩解的高危NB患兒接受了原發(fā)病灶鞏固性放療，每天2次，每次1.5 Gy，總劑量為21 Gy。初步證實(shí)局部控制良好，原發(fā)部位失敗率僅為10%。為了將劑量鎖定在21 Gy，該中心緊接著于2000年至2014年繼續(xù)完成了進(jìn)一步研究[23]，246例高?；純涸诮邮軇┝棵芗熀痛篌w全切除后，接受了同樣21 Gy的超分割原發(fā)部位放療，結(jié)果表明，放療后5年局部復(fù)發(fā)率僅為9.8%，其中接受1次以上手術(shù)切除才能達(dá)到完全緩解的患兒局部控制較差，MYCN擴(kuò)增或血清乳酸脫氫酶≥1 500 U/L也有局部控制變差的趨勢。兩個大規(guī)模的連續(xù)研究證實(shí)21 Gy的超分割放療可提供超過90%的良好局部控制，伴隨而來的生存情況同樣令人滿意，5年OS達(dá)到了64.6%，10年后仍有50.4%的患兒生存。

鑒于優(yōu)異的局部控制率、OS以及對遠(yuǎn)期輻射不良反應(yīng)的擔(dān)憂，進(jìn)一步減少劑量是否可行，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心小樣本前瞻性研究MSK14-186]初步探索了劑量降低的可行性，將完全緩解的原發(fā)瘤床放療劑量由21 Gy降至18 Gy，在中位隨訪3.5年后，照射野之內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)，局部控制率高達(dá)100%，有3例患兒經(jīng)歷了復(fù)發(fā)，但均位于照射野之外，可能與放療范圍不夠有關(guān)，而與放療劑量無關(guān)。生長障礙的劑量反應(yīng)曲線最陡峭的部分是15～21 Gy，劑量的小幅度降低將有可能導(dǎo)致毒性的大幅度減少，因?yàn)?8 Gy有利的結(jié)果支持，其計(jì)劃逐步研究更低至15 Gy的劑量。

目前，現(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明高危NB手術(shù)全切后的原發(fā)瘤床標(biāo)準(zhǔn)放療劑量為21 Gy，考慮到每天2次的超分割在臨床實(shí)施過程中可行性較差，因此建議亦可給予每天1次，單次1.8 Gy，總劑量21.6 Gy常規(guī)分割放療，這一點(diǎn)在多個近期的研究協(xié)議中體現(xiàn)，并與外科醫(yī)生詳細(xì)溝通切除情況，酌情給予21～25 Gy的個體化放療方案。

2.3 原發(fā)病灶殘留的放療劑量

雖然21 Gy是高危NB完全緩解后的標(biāo)準(zhǔn)劑量，但當(dāng)病灶有殘留時局部復(fù)發(fā)更為常見，區(qū)域失敗率接近50%，此時放療所需的最佳劑量尚不清楚。臨床上此類患兒的放療劑量該如何把握，美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心早期研究表明，對于存在殘留病灶的患兒，21 Gy照射的局部失敗率高達(dá)43%。相應(yīng)的在美國埃默里大學(xué)的回顧性研究中，雖然原發(fā)腫瘤部位21～24 Gy的劑量足以對完全緩解的患兒達(dá)到局部控制，但2例肉眼殘留者均出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，考慮與劑量不足有關(guān)。

CCG-3891研究初步表明了NB的局部控制和放療劑量之間存在量效關(guān)系。因此，針對殘留的原發(fā)病灶，作為增加局部控制率最為直觀的方法，一些機(jī)構(gòu)采用了非標(biāo)準(zhǔn)化劑量遞增的放療模式進(jìn)行研究。美國圣裘德兒童研究醫(yī)院回顧性分析[25]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)原發(fā)病灶明顯殘留時，通過中位劑量為30 Gy放療可將此類患兒的局部控制率提高至與手術(shù)全切者相似的結(jié)果，高劑量放療與手術(shù)發(fā)揮了較好的協(xié)同作用。該機(jī)構(gòu)于2007年至2010年對7例術(shù)后殘留者實(shí)施了30.6～36 Gy的高劑量放療，2年局部控制率提升至100%。同一時期在美國麻省總醫(yī)院接受36 Gy局部放療的4例殘留病灶者，3年局部控制率也達(dá)到了100%。2018年美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心回顧了次全切除患兒進(jìn)行劑量提升后的局部控制情況，其中21～24 Gy劑量者局部控制率為70%，而30～36 Gy放療者高達(dá)100%。該研究認(rèn)為當(dāng)原發(fā)病灶殘留時，劑量<30 Gy的患兒局部控制較差，因此可能需要30～36 Gy 的劑量控制總體殘留病灶。類似的研究在歐洲也有相應(yīng)報道。德國NB97研究[27]要求術(shù)后存在的殘留病灶接受36～40 Gy的高劑量放療，1996年至2003年的數(shù)據(jù)表明高劑量放療可提供100%的3年局部控制率，同時改善了OS率：3年EFS由不放療的25%提升至放療后的85%，OS率也相應(yīng)的由51%大幅提高至92%，而誘導(dǎo)治療后無殘留（不放療）者的3年EFS率和OS率僅為61%和75%。在該研究中，高劑量強(qiáng)化放療似乎完美的彌補(bǔ)了手術(shù)無法全切的遺憾，達(dá)到甚至超越了全切者（不放療）的長期生存。鑒于其出色的局部控制和長期生存，后續(xù)的NB2004[28]協(xié)議沿用了NB97的高劑量殘留灶放療策略，而且自2018年10月起，術(shù)前原發(fā)腫瘤區(qū)域21.6 Gy的輻射和累積36 Gy的劑量增強(qiáng)成為德國的治療標(biāo)準(zhǔn)[11]。中國學(xué)者的近期報道同樣以36 Gy作為劑量的分界線進(jìn)行研究，結(jié)果表明術(shù)后原發(fā)病灶殘留的患兒中，36 Gy以上的放療劑量能夠提供良好的100%局部控制，而<36 Gy時局部控制率下降為66.7%。盡管上述臨床數(shù)據(jù)觀察到了局部控制的優(yōu)勢，但由于樣本量少、非隨機(jī)化且均為回顧性分析等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其研究結(jié)論并不被廣泛接受，在原發(fā)病灶次全切除后增加放療劑量至30～36 Gy是否一定能產(chǎn)生有利的后果，這一點(diǎn)始終存在爭議。美國埃默里大學(xué)Winship癌癥研究所[29]報道67例接受放療的高危患兒臨床數(shù)據(jù)，回顧性分析放療劑量和手術(shù)病理變量對疾病控制和總OS的影響。所有患兒實(shí)際接受的放療劑量為19.8～36 Gy，近5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，超過21.6 Gy的放療劑量在局部復(fù)發(fā)、無病生存期或總OS方面均無任何益處，即使對術(shù)后殘留或淋巴結(jié)陽性者同樣如此。兒童患者的特殊性導(dǎo)致其輻射不良反應(yīng)遠(yuǎn)高于成人，并且輻射誘發(fā)晚期不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度與劑量密切相關(guān)，另外在高危NB的大多數(shù)失敗病例中，全身性失敗仍然是治愈的主要障礙。因此，術(shù)后殘留原發(fā)病灶是否有必要接受高劑量放療仍然令大多數(shù)臨床醫(yī)生感到擔(dān)憂和困惑。

各種的爭議和困惑使得研究者關(guān)注于近年來一直期待的COG研究ANBL0532，這項(xiàng)迄今為止規(guī)模最大且唯一的前瞻性Ⅲ期臨床試驗(yàn)，要求對術(shù)前腫瘤床施加21.6 Gy的劑量，同時對殘留病灶增加14.4 Gy，并將該方案中接受36 Gy治療患兒的局部控制率與在COG-A3973研究中接受21.6 Gy治療的患兒進(jìn)行對照，從而最終確定高危NB殘留病灶的最佳放療劑量。既往的A3973研究[10]中，47例原發(fā)病灶不完全切除并接受21.6 Gy放療加單次干細(xì)胞移植患兒5年CILP、EFS和OS率分別為10.6%、48.9%和56.9%。與A3973研究隊(duì)列具有高度匹配性的74例ANBL0532研究隊(duì)列患兒的放療劑量均為36 Gy，相應(yīng)的3個臨床數(shù)據(jù)分別為16.3%（P=0.41）、50.9%（P=0.51）和68.1%（P=0.28）。通過數(shù)據(jù)對比，令人遺憾的發(fā)現(xiàn)，將殘留原發(fā)病灶的劑量提升至36 Gy并不能降低局部復(fù)發(fā)的統(tǒng)計(jì)學(xué)風(fēng)險，同時也未能顯著改善此類患兒的生存狀況。關(guān)于劑量問題至今仍無定論，目前的高風(fēng)險NB方案ANBL1531仍將增強(qiáng)放療納入其研究設(shè)計(jì)，而歐洲合作研究HR-NBL2則以隨機(jī)方式研究不完全切除后放療劑量增強(qiáng)的作用。

提高至36 Gy是否會導(dǎo)致局部控制的可量化增益，輻射帶來的不良反應(yīng)與療效如何各自產(chǎn)生影響并隨生存的延長是否出現(xiàn)不同的演變趨勢，均不得而知，因此對于腫瘤組織殘留時如何補(bǔ)償存在不確定性。另一方面，目前不斷進(jìn)步的系統(tǒng)性多模式治療的改進(jìn)可能有助于改善局部疾病控制，而非確定由局部放療所致。目前支持將殘留病灶的放療劑量常規(guī)遞增至36 Gy的證據(jù)仍然不足，需要進(jìn)一步探索在不顯著增加不良反應(yīng)的情況下實(shí)現(xiàn)局部控制高危NB的最佳劑量，特別是考慮到全身治療的不斷改進(jìn)，回答此問題可能會非常困難。

3. 轉(zhuǎn)移病灶的放療價值

超過50%的NB患兒在診斷時出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變，盡管全身治療取得了進(jìn)展，但遠(yuǎn)處失敗仍然是最終疾病進(jìn)程的重大障礙。由于原發(fā)部位控制率較高，轉(zhuǎn)移性部位的更有效管理變得越來越重要。有研究發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)治療后轉(zhuǎn)移病灶是否殘留與患兒預(yù)后密切相關(guān)，而且殘留轉(zhuǎn)移病灶的數(shù)量顯著影響預(yù)后。對于誘導(dǎo)治療后MIBG掃描中 0、1、2個和≥3個陽性部位的患兒，5年OS率分別為80%、57%、50%和0，隨著病灶的殘留及數(shù)量的增多，生存顯著受損。因此作為高危NB鞏固治療的一部分，現(xiàn)代方案建議對持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放療。多個機(jī)構(gòu)進(jìn)行了轉(zhuǎn)移病灶放療的實(shí)踐，并觀察了后續(xù)復(fù)發(fā)模式，用以更好地指導(dǎo)放療部位的選擇。

美國加利福尼亞州立大學(xué)的一項(xiàng)研究在43例復(fù)發(fā)患兒中通過MIBG鑒定出159個轉(zhuǎn)移性復(fù)發(fā)位點(diǎn)，其中131個（82.4%）與初次診斷時存在的位點(diǎn)重疊，說明復(fù)發(fā)的骨轉(zhuǎn)移灶通常發(fā)生在先前疾病的解剖部位。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，初始診斷時的525個轉(zhuǎn)移部位中，接受放療的19個部位僅3個（15.8%）出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，而506個未放療部位則出現(xiàn)了128個（25.3%）復(fù)發(fā)，放療降低了轉(zhuǎn)移病灶的復(fù)發(fā)概率。其觀察結(jié)果支持對化療后持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行放療的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范，同時也提出了一個假設(shè)，即已經(jīng)被誘導(dǎo)化療清除的轉(zhuǎn)移部位也可能受益于放療。

美國德克薩斯州兒童醫(yī)院的一項(xiàng)研究對30例高?；純旱臍埩艮D(zhuǎn)移病灶接受了24 Gy的鞏固性放療。通過隨訪發(fā)現(xiàn)了23個遠(yuǎn)處失敗部位，其中83%（19/23）發(fā)生在初始診斷時的解剖位點(diǎn)，這些位點(diǎn)通過誘導(dǎo)治療產(chǎn)生持續(xù)殘留或完全緩解的結(jié)局。與持續(xù)殘留的部位相比，誘導(dǎo)后轉(zhuǎn)陰的部位79%（15/19）反而是最常見的復(fù)發(fā)部位，可能因?yàn)槠洳⑽磁c前者相同接受局部放療，相反殘留的轉(zhuǎn)移病灶接受放療后的5年局部控制率高達(dá)74%。因此，僅照射殘留轉(zhuǎn)移病灶似乎并不足以解決遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移問題，化療后轉(zhuǎn)陰的轉(zhuǎn)移部位也應(yīng)該接受鞏固性放療，但過多數(shù)量的初始轉(zhuǎn)移病灶使得照射范圍過大。目前，關(guān)于轉(zhuǎn)移病灶放療的最大研究來自于美國紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心，該研究納入了化療后轉(zhuǎn)陰部位的放療[32]。該中心2000年至2015年對159例患兒的244個轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行了照射，包括所有持續(xù)性部位以及初始轉(zhuǎn)移病灶不超過3個的寡轉(zhuǎn)移患兒的化療后轉(zhuǎn)陰部位。此外，顱骨轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是高風(fēng)險部位，復(fù)發(fā)率高且后果嚴(yán)重，因此對轉(zhuǎn)陰的顱骨轉(zhuǎn)移也進(jìn)行了放療鞏固。多數(shù)情況下轉(zhuǎn)移部位放療與原發(fā)部位放療同時進(jìn)行，仍然采用與原發(fā)病灶相同的21 Gy超分割放療模式，大塊殘留病灶則給予30～36 Gy的劑量遞增。所有經(jīng)過放療的轉(zhuǎn)移部位的5年局部控制率為81%，其中化療后轉(zhuǎn)陰部位為92%，這一優(yōu)異數(shù)據(jù)與原發(fā)病灶類似，而殘留轉(zhuǎn)移病灶的局部控制率也達(dá)到了67%。與放療后失敗的患兒相比，轉(zhuǎn)移部位未復(fù)發(fā)的患兒OS率明顯改善，5年OS率由50%提高至71%。該研究還表明，無論轉(zhuǎn)移病灶殘留或是緩解，放療均能帶來良好的局部控制，同時也能將此局部獲益轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存獲益。

轉(zhuǎn)移病灶數(shù)量也是決定放療是否可行的一個因素，數(shù)量過多時輻射毒性可能會抵消其局部控制獲益，放療多少個轉(zhuǎn)移病灶能使獲益最大化，目前并無定論。近期的COG-ANBL0532協(xié)議建議采用21.6 Gy照射多達(dá)5個持續(xù)轉(zhuǎn)移部位，若移植前存在超過5個持續(xù)陽性的MIBG高攝取部位，則在移植后28天重復(fù)MIBG掃描，用于選擇要鞏固放療的位點(diǎn)。

美國圣裘德兒童研究醫(yī)院的研究卻得出了與之相反的結(jié)論，該研究[33]試圖確定高危NB患兒出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移失敗的預(yù)測因子，包括診斷時存在的原始轉(zhuǎn)移部位復(fù)發(fā)和新部位轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。在所有診斷時和復(fù)發(fā)后存在的轉(zhuǎn)移部位中，未接受鞏固放療的383個位點(diǎn)中的146個出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為38%，而接受過鞏固性放療的30個位點(diǎn)中的18個出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)60%，遠(yuǎn)高于未放療者。另一方面，在誘導(dǎo)化療后統(tǒng)一采用MIBG進(jìn)行轉(zhuǎn)移病灶的療效評估，此時仍然存在MIBG高攝取的轉(zhuǎn)移病灶中，84%的未放療病灶出現(xiàn)復(fù)發(fā)，而放療病灶的復(fù)發(fā)率為85%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。該研究結(jié)果還表明，鞏固性放療似乎并不能降低原始轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)概率。該研究還觀察到新部位的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)病灶數(shù)量多于初始轉(zhuǎn)移部位的復(fù)發(fā)病灶，提示這些新發(fā)轉(zhuǎn)移病灶無法進(jìn)行預(yù)見性放療，更不可能從針對舊部位的鞏固性放療中獲益，可能需要進(jìn)一步的全身強(qiáng)化治療。Kandula等[34]回顧性研究同樣表明，與不接受放療的患兒相比，針對轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行局部放療并未使5年OS率具有顯著性差異（73% vs. 63%，P=0.84），5年無復(fù)發(fā)生存率同樣如此（46% vs. 55%，P=0.48）。德國的NB97和NB2004研究中有18例4期患兒接受了轉(zhuǎn)移病灶的放療，回顧性分析[35]同樣未發(fā)現(xiàn)殘留轉(zhuǎn)移部位放療能夠?qū)ι娼Y(jié)果產(chǎn)生顯著的影響，因此德國目前的治療策略不建議對轉(zhuǎn)移部位進(jìn)行常規(guī)照射，但允許在病灶有限的情況下行個體化決定。放療在控制轉(zhuǎn)移病灶方面的效果不如原發(fā)病灶，目前關(guān)于NB轉(zhuǎn)移性疾病放療的國際共識仍未達(dá)成，不同研究結(jié)論不同，甚至互相矛盾，缺乏令人信服的證據(jù)。為了平衡對轉(zhuǎn)移性部位的控制與多部位照射的不良反應(yīng)，現(xiàn)代方案建議僅對化療后持續(xù)存在的轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)行鞏固性放療，當(dāng)病灶數(shù)量過多時，選擇4～5個MIBG攝取值最高者接受放療。然而在缺乏明確證據(jù)的情況下，轉(zhuǎn)移性病變的放療指征應(yīng)經(jīng)過多學(xué)科討論后進(jìn)行個體化應(yīng)用。

4. 區(qū)域淋巴結(jié)的放療

多項(xiàng)機(jī)構(gòu)經(jīng)驗(yàn)性的建議對原發(fā)腫瘤周圍的區(qū)域淋巴結(jié)和下一級未受累的淋巴結(jié)區(qū)域進(jìn)行選擇性預(yù)防照射，認(rèn)為可能帶來臨床獲益。然而2個小型回顧性研究表明[29-30]，對于高危NB，預(yù)防性淋巴結(jié)照射似乎并不會改善預(yù)后，只需要照射術(shù)前影像學(xué)發(fā)現(xiàn)或術(shù)后病理證實(shí)的陽性淋巴結(jié)區(qū)域即可，這有助于避免腎臟和肝臟等正常周圍器官免受不必要的輻射。

針對類似的爭議，有研究對納入COG-A3973研究中的330例高危NB患兒進(jìn)行了分析，以評估按手術(shù)切除程度分層的區(qū)域淋巴結(jié)覆蓋范圍對預(yù)后的影響。將淋巴結(jié)劃分為4個解剖區(qū)域，包括腹主動脈旁、盆腔、縱隔和頸部，并使用兩種不同的方法計(jì)算每例患兒的平均淋巴結(jié)覆蓋率（lymph node coverage，LNC）。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論選擇何種截止值來區(qū)分LNC的低和高平均百分比，整個隊(duì)列中的EFS、OS或CILP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外低和高LNC患兒隊(duì)列之間的絕對差異同樣較小，在切除率≥90%的子集和<90%的患兒子集中均相同。該研究表明，預(yù)防性淋巴結(jié)照射對局部進(jìn)展或總OS率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而且無論手術(shù)切除的程度如何，擴(kuò)大淋巴結(jié)覆蓋均缺乏益處。

預(yù)防性淋巴結(jié)放療會導(dǎo)致照射野更大，從而使輻射毒性增大，因此目前的證據(jù)僅支持對原發(fā)腫瘤床和瘤周受累淋巴結(jié)進(jìn)行放療，而不包括未受累的淋巴結(jié)區(qū)域。

5. 結(jié)語與展望

對于兒童NB來說，低危NB基本不放療，最初的急癥放療目前也較少應(yīng)用；中危NB僅對病變殘留或部分年齡>18個月、L2期分化差的患兒考慮放療；而高危NB所有患兒必須接受原發(fā)病灶及殘留轉(zhuǎn)移病灶的放療。原發(fā)病灶的放療通常在化療或移植完成后實(shí)施，完全緩解者劑量為21.6 Gy，殘留者可酌情提高至36.0 Gy，但劑量提升是否能增加局部控制尚無定論。轉(zhuǎn)移病灶方面，化療后緩解部位無需放療，殘留轉(zhuǎn)移病灶原則上建議與原發(fā)病灶同時接受放療。預(yù)防性淋巴結(jié)照射臨床獲益不大，僅照射受累的淋巴結(jié)區(qū)域即可。目前多數(shù)研究的證據(jù)質(zhì)量低，存在顯著的偏倚風(fēng)險，針對宏觀殘留疾病的放療劑量以及多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶的放療價值方面始終存在較大的爭議，因此如何優(yōu)化局部放療策略也日益得到廣泛的關(guān)注和重視，期待著更多高質(zhì)量的臨床研究最終給出確定性答案。（轉(zhuǎn)載：中國腫瘤臨床 2023 年第 50 卷第 9 期）