最近，我在公眾號上發(fā)表了一篇關(guān)于阿奇霉素使用要點的文章：

閱讀量迅速超過10萬，這從一個側(cè)面反映出當(dāng)前兒童呼吸道疾病的流行有多嚴(yán)重。

在留言區(qū)，我看到許多家長詢問兒童到底能不能吃多西環(huán)素的問題，特別是8歲以下兒童吃，到底會不會引起牙齒永久變色，即俗稱的“四環(huán)素牙”？

我知道家長們之所以關(guān)心這個問題，是因為在今年流行的這波支原體肺炎中，有不少孩子得的是耐藥支原體肺炎，用常規(guī)藥物阿奇霉素?zé)o效，而用多西環(huán)素卻有明確療效。

可是打開不同藥廠生產(chǎn)的多西環(huán)素說明書：

上面或明確寫著“8歲以下小兒禁用”

或只給出了8歲以上兒童使用的用法用量。

這導(dǎo)致即使醫(yī)生給孩子開出了多西環(huán)素的處方，一些家長也不敢給孩子喂藥。

盡管在2023年2月我國發(fā)布的《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中，多西環(huán)素作為新型四環(huán)素類藥物，被列為了治療支原體肺炎的替代藥物，強調(diào)了特別適用于對阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥的兒童。

但是，在指南中，同時也提到了兩點注意事項：

一、由于可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃和牙釉質(zhì)發(fā)育不良，僅適用于8歲以上兒童。8歲以下兒童使用屬超說明書用藥，需充分評估利弊，并取得家長知情同意。

二、 多西環(huán)素的安全性較高，在推薦劑量和療程內(nèi)，尚無持久牙齒黃染的報道。

在第一點中提到可能導(dǎo)致牙齒發(fā)黃，而第二點中卻又指出尚無持久牙齒黃染的報道。

這樣看似相互矛盾的表述不僅讓家長們感到疑惑，也讓不少專業(yè)的醫(yī)生和藥師在給低齡兒童使用多西環(huán)素時縮手縮腳。

于是，大家就希望在我這里問到一句痛快話：

8歲以下兒童使用多西環(huán)素，到底會不會引起四環(huán)素牙？

嚴(yán)謹(jǐn)回答的話，我只能說“尚不明確”。

我知道這句話對大家的幫助不大，了解我的家長朋友們應(yīng)該也清楚，我對一些藥品說明書里標(biāo)注的各種“尚不明確”一直持批評態(tài)度，所以，我對這個問題的回答不會止步于此。

這實際上是一個需要運用循證醫(yī)學(xué)的方法和思維進行論證的臨床問題。這需要檢索大量相關(guān)文獻，然后仔細(xì)評估這些文獻的質(zhì)量，再判斷這些文獻是否可靠和可信。

這個過程相當(dāng)?shù)暮臅r耗力，花了我差不多兩周的業(yè)余時間，檢索和閱讀了幾十篇的文獻。

今天我不想給大家展示這個繁瑣的過程，我想多數(shù)朋友也不會有興趣讀下去。我準(zhǔn)備刪繁就簡，把自己梳理出來的五個要點寫給大家看。

我相信讀到最后，你一定會對“8歲以下兒童使用多西環(huán)素會不會引起四環(huán)素牙”這個問題有新的認(rèn)識。

先來說一說多西環(huán)素是如何被貼上“8歲以下兒童使用可能導(dǎo)致牙齒染色”的標(biāo)簽的。

01

生不逢時

被貼上牙齒染色的標(biāo)簽

多西環(huán)素又名“強力霉素”，屬于新型四環(huán)素類藥物中的一種抗生素 。

它可以治療多種病原微生物感染，屬于廣譜抗生素。它在臨床的使用非常廣泛，是被世界衛(wèi)生組織列入基本藥物清單的藥物，也是我國2018版國家基本藥物清單里的藥物。

雖說它屬于新型四環(huán)素類藥物中的一種，但它不是新藥，1967年它就在美國上市了，如今早已經(jīng)過了藥品的專利保護期，所以國內(nèi)有多家藥廠生產(chǎn)這個藥品，價格也非常便宜。

只是，歷史上，由于 傳統(tǒng)四環(huán)素類藥物容易和牙齒中的鈣結(jié)合，從而引發(fā)了著名的“四環(huán)素牙”藥害事件 。

所以，盡管多西環(huán)素的化學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)生了變化，理論上來講與牙齒中鈣的結(jié)合比較弱，不太可能導(dǎo)致四環(huán)素牙，但由于缺乏直接的臨床研究數(shù)據(jù)，所以它在上市之初，就在藥品說明書中被標(biāo)注為可能導(dǎo)致8歲以下兒童牙齒染色，8歲以下兒童禁用。

為什么會把年齡限定為8歲以下呢？

這和恒牙的發(fā)育有關(guān)。 恒牙是永久性牙齒，通常從出生前就開始發(fā)育了。

到8歲之后，對孩子外觀影響較大的前面恒牙（如前切牙）大致發(fā)育成熟并替換完乳牙，不太容易受到藥物影響。

而在8歲之前，這些牙齒比較容易受到引起牙齒染色的藥物影響。

02

臨危受命

緊急授權(quán)使用

因為說明書上的標(biāo)注，導(dǎo)致無論是在國內(nèi)還是在國外，很長的一段時間里，醫(yī)學(xué)界的共識都是8歲以下兒童禁用多西環(huán)素。

但是，最近二十年，隨著抗生素的廣泛使用和普遍濫用，導(dǎo)致耐藥病原體越來越多，兒童感染耐藥病原體的情況也越來越普遍，正如今年這波支原體肺炎，不少孩子感染的就是耐藥支原體。

當(dāng)常規(guī)使用的抗生素因耐藥而不再有效時，醫(yī)務(wù)人員就不得不把目光轉(zhuǎn)向那些平時很少使用、目前還沒出現(xiàn)耐藥的抗生素，比如多西環(huán)素。特別是在救治一些嚴(yán)重甚至危及生命的疾病時，常常需要超說明書使用這些以前禁用于兒童的藥物。

2003

多西環(huán)素大范圍超說明書給8歲以下兒童使用的時間在2003年左右。

當(dāng)時在美國亞利桑那州的一個印第安部落保留區(qū)，開始流行落基山斑疹熱。這是一種通過蜱蟲叮咬傳播的疾病，典型癥狀包括高熱、頭痛、肌肉疼痛、皮疹等。如果治療不及時，可能迅速進展為嚴(yán)重疾病，甚至死亡。

多西環(huán)素是治療此病的首選藥物，因為導(dǎo)致這種疾病的致病菌是立克次體，多西環(huán)素對立克次體有明確療效。

所以，為了挽救生命，在疾病流行期間，美國兒科學(xué)會發(fā)布了將多西環(huán)素作為首選治療藥物用于所有年齡段患者的指南，常規(guī)需要用到發(fā)燒消退后再繼續(xù)治療3天，通常的療程是7-10天。

不過，有研究顯示，盡管當(dāng)時美國兒科學(xué)會發(fā)布了指南，但在全美10歲以下的兒童中，落基山斑疹熱感染的病死率仍是年長兒童的5倍。

為什么會有這么大的差別呢？

因為研究同時顯示，盡管80%的美國醫(yī)生會首選多西環(huán)素治療成人和年長兒童，但僅有35%的醫(yī)生給8歲以下兒童使用多西環(huán)素。

醫(yī)生對給低齡兒童使用多西環(huán)素普遍存有顧慮，主要是對四環(huán)素牙以及對說明書上8歲以下兒童禁用的顧慮。

值得欣慰的是，在前文提到的印第安人保留地，因為健康服務(wù)部的培訓(xùn)和教育做得很好，所以當(dāng)時那里的醫(yī)生向幾乎所有疑似落基山斑疹熱的患者開具了多西環(huán)素的處方，這就使得大量8歲以下的兒童接受了一個療程或多個療程的多西環(huán)素治療。

如果多西環(huán)素真對兒童牙齒有染色的影響，那在這個保留地，應(yīng)該可以觀察到。

于是...

2013

2013年，美國疾病預(yù)防控制中心（CDC）親自下場做科研，聯(lián)合印第安健康服務(wù)部（IHS），對這個地方在8歲以前用過多西環(huán)素的兒童做了一項回顧性隊列研究。

研究根據(jù)醫(yī)療和藥房記錄，將兒童分為用多西環(huán)素治療組和沒用多西環(huán)素治療組，其中，用多西環(huán)素治療組的兒童有58名，平均接受了1.8個療程的多西環(huán)素治療，沒用多西環(huán)素治療組的兒童有213名。

研究人員請牙科醫(yī)生在不知道分組的情況下，對每個兒童的牙齒進行檢查，同時通過向家長發(fā)放調(diào)查問卷的方式收集可能導(dǎo)致兒童牙齒變色的行為。綜合這些手段，比較兩組兒童牙齒染色情況和牙釉質(zhì)發(fā)育情況。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在用多西環(huán)素治療的兒童組中，沒有觀察到牙齒變色，與沒用多西環(huán)素治療的兒童組相比，也沒有發(fā)現(xiàn)顯著區(qū)別。

在微信中翻譯的中文版，湊合著能看

2015-2016

2015年，這項研究結(jié)果被發(fā)表在美國兒科雜志上，這是迄今為止納入研究兒童人數(shù)最多的一項研究。

基于這項研究，美國疾病預(yù)防控制中心在2016年的美國炭疽危機中，也緊急授權(quán)了多西環(huán)素在所有年齡段的使用，并給出了不同年齡段人 群具體的用法用量，以及給出了低齡兒童和不能吞咽片劑病人制備溶液劑的方法。

同年，F(xiàn)DA修訂了多西環(huán)素說明書。具體修改了哪些內(nèi)容，留到第三部分細(xì)說。

2020

還是基于對印第安人保留地的這項研究

2020年，美國傳染病學(xué)會、美國神經(jīng)學(xué)會和美國風(fēng)濕病學(xué)會聯(lián)合發(fā)布《萊姆病預(yù)防、診斷和治療指南》。

其中建議：

針對高風(fēng)險蜱蟲叮咬后的萊姆病預(yù)防，所有年齡組在拔除蜱蟲后的72小時內(nèi)，口服單劑量多西環(huán)素。

同年，美國兒科學(xué)會更新《兒科萊姆病管理指南》，其中有了這樣的表述：

“多西環(huán)素傳統(tǒng)上不用于8歲以下兒童，因為人們擔(dān)心它會導(dǎo)致恒牙變色。然而，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，與傳統(tǒng)四環(huán)素不同，多西環(huán)素并未與這種并發(fā)癥相關(guān)。因此，當(dāng)前的指南建議，無論兒童年齡大小，都可以使用多西環(huán)素進行萊姆病的暴露后預(yù)防或治療�！�

這剛好是你在網(wǎng)上看其他醫(yī)生的科普文章時，了解到的美國兒科學(xué)會紅寶書里的內(nèi)容。

2023

但正如我們在今年這波支原體肺炎流行期間看到的一樣，想要讓兒科醫(yī)生給所有感染耐藥支原體的低齡兒童果斷開出多西環(huán)素，想要讓家長安心地給孩子喂藥，單靠發(fā)布指南的力度還不夠，得把藥品說明書中的“8歲以下兒童禁用”改掉，才能真正打消兒科醫(yī)生的顧慮，也才能真正提高家長給孩子使用多西環(huán)素的信心。

那該怎么改呢？咱們來看看FDA是怎么做的。

03

字斟句酌

FDA審慎修訂說明書

在FDA官網(wǎng)上，我找到三份不同時期多西環(huán)素緩釋片的說明書，分別是2015年版本、2016年版本和2020年版本。為避免大家混淆，我就給大家看一下2020版說明書上有關(guān)兒童用藥部分的表述吧（如圖）。

翻譯成中文的意思就是：

因為四環(huán)素類藥物對牙齒的發(fā)育和生長有影響，所以僅在潛在收益大于風(fēng)險的情況下，即在面臨嚴(yán)重或可能危及生命的疾�。ㄈ缣烤�、落基山斑疹熱）時，才給8歲或8歲以下的兒童使用多西環(huán)素，特別是在沒有可以使用的其他治療藥物時。

這段話的表述可以說是字斟句酌了，短短一段話里，加了兩個限定條件：

一是限定用于炭疽、落基山斑疹熱等嚴(yán)重疾病。

二是限定在沒有其他可用的藥物時。

這和2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的限定差不多，指南中建議把它作為替代藥物而不是首選藥物，建議用于對阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類耐藥的兒童支原體肺炎。

為什么要做這樣的限制？

前面不是說有CDC的研究表明服用多西環(huán)素的低齡兒童沒發(fā)現(xiàn)牙齒永久染色嗎？

指南中不是也說了“尚無持久牙齒黃染的報道”嗎？

我猜你一定會有這樣的疑問，所以我準(zhǔn)備給你簡單講一講如何理解研究證據(jù)。

04

因果未知

了解回顧性研究的固有缺點

我在前面有提到，CDC和HIS做的研究是一項回顧性隊列研究，屬于回顧性研究中的一種。

那什么是回顧性研究呢？

顧名思義就是回顧以前的病例，比較那些曾經(jīng)接觸過某種風(fēng)險因素（比如某種藥物）的人群和那些沒有接觸過的人群，看看這種因素是否會引發(fā)某種疾病。

我們已經(jīng)知道，CDC和IHS做的研究是回顧落基山斑疹熱的兒童病例，比較8歲前用多西環(huán)素治療的兒童與沒用多西環(huán)素治療的兒童在牙齒染色方面有沒有差別。

這類研究的優(yōu)點是可以利用已有的數(shù)據(jù)，省時省錢省力。

但缺點也很明顯，就是因為它依賴于過去的病例記錄，而這些記錄可能不夠準(zhǔn)確。

還有，因為研究是在治療發(fā)生后才設(shè)計的，所以可能會不自覺地選擇那些支持假設(shè)的病例。

還以CDC和IHS的研究為例，盡管大多數(shù)兒童在印第安健康服務(wù)部接受治療和領(lǐng)取多西環(huán)素，但領(lǐng)了藥的父母未必完全遵醫(yī)囑給孩子服用了多西環(huán)素，而沒領(lǐng)藥組的兒童，也可能在醫(yī)生不知情的情況下使用了多西環(huán)素，就是導(dǎo)致數(shù)據(jù)可能不準(zhǔn)確的因素之一。

因為回顧性研究的這種固有缺點，所以此類研究只能確定事物之間是否有相關(guān)關(guān)系，無法確定是否有因果關(guān)系。

舉例來說，我們說夏天吃冰激凌的人多，夏天溺水的人也多，它們之間有相關(guān)關(guān)系，因為都在夏天更容易發(fā)生，但我們卻不能說因為夏天吃冰激凌的人多，所以溺水的人才多，因為它們之間沒有因果關(guān)系。

回到CDC和IHS的研究, 因為存在著回顧性研究的固有缺點，所以只能給出8歲以下兒童服用多西環(huán)素和牙齒永久染色之間沒有相關(guān)關(guān)系，但給不出一定不會導(dǎo)致牙齒永久染色的因果關(guān)系。

想要給出這樣明確的因果關(guān)系，需要做一類叫做前瞻性的研究。

這類研究是事先設(shè)計好風(fēng)險因素，然后按照嚴(yán)格的研究設(shè)計開展研究，最終跟蹤記錄到結(jié)果。

我們常說的藥品上市前做的人體二期三期臨床試驗，都屬于這一類的研究類型，通常以隨機對照試驗為主，就是你可能聽說過的RCT。

通常基于這一類研究的結(jié)果，F(xiàn)DA才會允許藥廠把明確的因果結(jié)論修訂到藥品說明書上。

05

權(quán)衡利弊

細(xì)致入微地防范多西環(huán)素的兒童使用風(fēng)險

既然迄今為止8歲以下兒童使用多西環(huán)素會不會引起牙齒永久染色尚不明確，那怎么給低齡兒童使用才會更安全呢？

一句話總結(jié)就是：

能不用就不用，不得已必須用時，一定要請靠譜的醫(yī)生或者藥師結(jié)合孩子的病情仔細(xì)權(quán)衡利弊。

拿支原體肺炎來說：

只有在懷疑或者明確孩子患了耐藥支原體肺炎的情況下，才可以在醫(yī)生或藥師指導(dǎo)下給孩子服用多西環(huán)素。

服用過程中，要仔細(xì)根據(jù)孩子的體重核對劑量，使用療程最長不能超過21天，同時密切監(jiān)測潛在的嚴(yán)重副作用。 常見的惡心、嘔吐、肚子痛等副作用一般可以耐受，倒不是個大問題。

從截至目前我檢索到的文獻看，潛在的嚴(yán)重副作用主要有三個，說明書里都有記錄：

一、潰瘍性食道炎

這個副作用可以通過直立姿勢服藥來避免，換句話來說，就是不要躺在床上服藥，要坐直或者站直服藥，服藥后15-30分鐘后再躺倒。同時，為了避免藥物粘附在食道上，要多喝一些水送服藥物，至少要喝100ml的水。

二、光敏反應(yīng)導(dǎo)致的日光性皮炎

這個副作用可以通過防曬來避免，比如服藥后避免外出，不得已外出時，涂好防曬霜，用防曬的衣服帽子武裝好自己等。

三、假性腦瘤（醫(yī)學(xué)上稱為特發(fā)性顱內(nèi)高壓）

癥狀可能包括頭痛、視力變化、眼睛周圍的疼痛、雙視和聽力變化。這些癥狀是由于顱內(nèi)壓力增高而不是由于腫瘤造成的。一旦出現(xiàn)這些癥狀，需要及時停藥和就醫(yī)，通常預(yù)后良好，沒有后遺癥。

恭喜你讀到了這里，應(yīng)該不是好學(xué)的家長就是上進的醫(yī)務(wù)人員了。

你可能看出來了，我寫了5000多字，其實就是在對2023版《兒童肺炎支原體肺炎診療指南》中的這句“8歲以下兒童使用屬超說明書用藥，需充分評估利弊，并取得家長知情同意”進行詮釋。

可是，想一想我國兒科門診目前人滿為患的現(xiàn)狀，會有多少兒科醫(yī)生有足夠的時間給家長進行這樣的解釋呢？

我能想到的最好辦法，就是咱們國家的藥監(jiān)部門也把說明書上“8歲以下小兒禁用”修改一下，改為“在特定的嚴(yán)重疾病情況下，以及在沒有可用的替代藥物時，8歲以下兒童可以在醫(yī)務(wù)人員權(quán)衡利弊后使用�！�

這樣一來，當(dāng)?shù)妄g兒童必須使用多西環(huán)素時，醫(yī)生就可以毫無顧忌地開出處方，家長也可以安心地給孩子喂藥。這既能及時救治孩子，又能提高醫(yī)生的工作效率，還能緩解門診的壓力，這是一件醫(yī)患雙方都受益的好事，值得我們共同去推動，你說是不是？