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一個(gè)重要的領(lǐng)域經(jīng)過幾代人前仆后繼的努力之后終于有所成就，這永遠(yuǎn)是一個(gè)勵(lì)志的故事。所以阿爾茨海默癥（早老性癡呆）領(lǐng)域在幾十年的奮斗之后，終于推出了一個(gè)FDA特批的藥Aduhelm，這很快就成了媒體爭相報(bào)道的寵兒，盡管人們對(duì)這個(gè)藥的療效相當(dāng)?shù)卮嬉伞?/p>

也正是這個(gè)原因，這個(gè)藥物激發(fā)的媒體狂熱實(shí)際上奪走了另一個(gè)真正值得大書特書的新聞的風(fēng)頭：經(jīng)過40年的奮斗，針對(duì)人類的第一個(gè)癌基因Ras的抑制藥物問世了。它在5月28日得到了FDA的快速特批，用于治療攜帶特定突變體的非小細(xì)胞肺癌。它叫索托拉西布，Lumakras。

這個(gè)批準(zhǔn)的依據(jù)是來自美國安進(jìn)（Amgen ）的一個(gè)124個(gè)晚期肺癌病人的二期臨床試驗(yàn)，其有效率達(dá)到36%，其中超過一半人的藥效持續(xù)期超過半年。

請(qǐng)不要小看這個(gè)36%的有效率，要知道，這個(gè)試驗(yàn)中很多的病人都是在用堪稱神藥的免疫激活劑PD-1抑制劑治療失效的情況下，才求助于索托拉西布的。也就是說，本來就是死馬當(dāng)活馬醫(yī)，結(jié)果卻給很多人帶來了生的希望。如果這個(gè)藥物在肺癌確診初期就能和PD-1抑制劑聯(lián)合用藥的話，有效率很可能會(huì)更高。

媒體上說這是40年的探索終于有所回報(bào)，但我卻要說這一切成功都可以追朔到100多年前的一只蘆花雞。

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我們?cè)霸趯懙肋^，和當(dāng)前的新冠堪為一比的上一次傳染病世界大流行，應(yīng)該是1918年的大流感。當(dāng)時(shí)在美國應(yīng)對(duì)疫情的，是以紐約洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所為班底一個(gè)科學(xué)家和醫(yī)生的明星陣容?？上У氖?，這個(gè)明星陣容卻在抗疫方面交了白卷，因?yàn)樗麄儼汛罅鞲械牟≡o搞錯(cuò)了：當(dāng)年病毒這個(gè)概念還沒有被建立起來，科學(xué)家們就把在嚴(yán)重發(fā)炎的肺臟中找到的次生感染的細(xì)菌給當(dāng)成罪魁禍?zhǔn)琢?，而且還據(jù)此分離培養(yǎng)了病菌并制作了滅活疫苗，接種了幾十萬人，其效果當(dāng)然是零。

其實(shí)，很多人不知道的是，在大流感爆發(fā)的10年前，洛克菲勒醫(yī)學(xué)研究所的研究其實(shí)已經(jīng)觸摸到了病毒的邊緣。

1909年，有人給洛克菲勒研究所的研究員Peyton Rous送來一只蘆花雞，這種雞肉美味而產(chǎn)蛋多，它的原種來自美國，英文叫barred Plymouth Rock hen。但是Peyton Rous收到的這只蘆花雞與眾不同，它身上長了一種巨大的腫瘤。令Peyton Rous稱奇的是，當(dāng)他把蘆花雞的癌組織磨碎溶解，并用一種孔徑極為細(xì)小的濾膜過濾之后，其勻漿依然能夠誘導(dǎo)其他蘆花雞形成腫瘤。

Peyton Rous使用的這種濾膜可以阻擋細(xì)小的組織碎片甚至是細(xì)菌，后來我們知道，能透過該濾膜的活性生物體只有病毒，也恰恰正是病毒誘發(fā)了蘆花雞的癌變，后世把這種病毒用它的發(fā)現(xiàn)者的名字來名命：Rous肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus）。但是在當(dāng)時(shí)，Peyton Rous把這微小的腫瘤誘導(dǎo)物稱為“可透過濾膜的（致癌）物質(zhì)”（Filterable Agent）。

1918大流感病毒正是這樣一種可以透過細(xì)微濾膜的傳染性病原 - 病毒。

遺憾的是，當(dāng)年P(guān)eyton Rous對(duì)呼吸道傳染病沒有表現(xiàn)出特別的興趣，這讓美國科學(xué)家失去了確定大流感根源的機(jī)會(huì)（大流感的病毒本質(zhì)是在20年之后，Peyton Rous的同事Richard Shope發(fā)現(xiàn)的），但是，卻給人類打開了解密癌癥之門。

但是當(dāng)年的學(xué)術(shù)界，對(duì)Peyton Rous所癡迷的這種傳染性物質(zhì)誘發(fā)癌癥機(jī)理嗤之以鼻，因?yàn)樽C據(jù)是明擺著的：癌癥是不傳染的。在這樣的否定和打壓之，當(dāng)時(shí)年僅僅30歲的Peyton Rous后半輩子沒再取得什么特別突出的科研成就，他后來比較引人矚目的表現(xiàn)是寫了一本洛克菲勒研究所長Simon Flexner的傳記，記載了洛克菲勒研究所在20世紀(jì)上半葉給醫(yī)學(xué)科學(xué)和分子生物學(xué)帶來的革命，這個(gè)人我們?cè)谥幸蔡岬竭^。

我們現(xiàn)在已經(jīng)知道，當(dāng)年打壓Peyton Rous的傳統(tǒng)觀點(diǎn)是錯(cuò)誤的：其實(shí)大概20%的癌癥和病毒感染相關(guān)。一個(gè)典型的例子是人乳頭瘤病毒（HPV）誘發(fā)的宮頸感染和糜爛，可能會(huì)導(dǎo)致宮頸癌。當(dāng)年的香港巨星梅艷芳據(jù)說就是不幸于這種癌癥。現(xiàn)在據(jù)說九價(jià)HPV疫苗目前在中國很熱門，排隊(duì)都不一定能打得上，就是因?yàn)樗A(yù)防宮頸癌的效果。

好在Peyton Rous比較長壽。1966年，86歲的他因?yàn)榻沂玖?strong>病毒感染和腫瘤的關(guān)系而榮膺諾貝爾獎(jiǎng)生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，這離他做出劃時(shí)代發(fā)現(xiàn)已經(jīng)半個(gè)多世紀(jì)了。迄今他依然是最老的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者，同時(shí)也是做出獲諾獎(jiǎng)突破時(shí)最年輕的人之一。

在Peyton Rous奠定了基礎(chǔ)之后，后輩的科學(xué)家開始使用不同的病毒感染動(dòng)物誘發(fā)腫瘤，從雞到嚙齒類動(dòng)物，比如小鼠大鼠倉鼠和兔子。進(jìn)入70年代，在Peyton Rous去世幾年之后，加州大學(xué)舊金山分校的Michael Bishop和他的弟子Harold Varmus，終于發(fā)現(xiàn)了讓Peyton Rous魂?duì)繅?mèng)繞的蘆花雞病毒RSV的致癌機(jī)理：這些病毒中含有一個(gè)叫做Src的癌基因，這是人類歷史上發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)癌基因（Oncogene）。

他倆因?yàn)檫@個(gè)成就被授予1989年的諾貝爾獎(jiǎng)，后來Harold Varmus被奧巴馬任命為國家癌癥研究所的所長（NCI）。

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從科技史的角度看，DNA在不同物種之間的傳遞給我們揭示了大量的生命科學(xué)的秘密。最早的要算Peyton Rous在洛克菲勒研究所的同事Oswald Avery，他通過致死性肺炎球菌的毒性能通過DNA傳遞給良性肺炎菌的試驗(yàn)，證明了DNA是遺傳物質(zhì)。但是，DNA在動(dòng)物細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)移要難得多了，所以Peyton Rous所發(fā)現(xiàn)的Rous肉瘤病毒就成了最有力的工具，病毒的感染成為把外源基因?qū)雱?dòng)物細(xì)胞的捷徑。

但是，醫(yī)學(xué)的終極目的在于確定和人癌癥直接相關(guān)的腫瘤基因，使用動(dòng)物病毒畢竟是太過間接的手段。所以在如火如荼的病毒癌化細(xì)胞研究之后，科學(xué)界開始考慮直接使用人類癌細(xì)胞的DNA來處理正常細(xì)胞，第一次獲得成功的是一株人類膀胱癌細(xì)胞系。。

這里最大的技術(shù)障礙就是：在不借助病毒的情況下，如何讓癌細(xì)胞的DNA片段進(jìn)入正常宿主細(xì)胞？

科學(xué)家幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)了磷酸鈣這樣一個(gè)工具。這是一種溶解性很低的鈣鹽，它在溶液里形成自身的沉淀小顆粒的時(shí)候，能夠把DNA的片段吸附包裹起來，然后這樣的磷酸鈣和DNA的復(fù)合物能被細(xì)胞膜吸收。通過這樣的技術(shù)，麻省理工的Robert Weinberg的科研組在上世紀(jì)80年代初終于定位了一種能夠讓正常細(xì)胞強(qiáng)烈癌化的人類基因片段，它后來被命名為Ras基因。因?yàn)镾rc是在病毒中被發(fā)現(xiàn)的，而Ras是直接來自于人類基因庫，所以Ras就成為第一個(gè)人類致癌基因（Proto-oncogene）。

這里說一句題外話，磷酸鈣轉(zhuǎn)染是把核酸轉(zhuǎn)入人類細(xì)胞技術(shù)的鼻祖。在40年后的今天，這項(xiàng)技術(shù)已經(jīng)達(dá)到了登峰造極的水準(zhǔn)，比如用脂納米顆粒包裝mRNA疫苗的技術(shù)，這是幫助人類戰(zhàn)勝新冠疫情的關(guān)鍵性專利之一，輝瑞和 Moderna疫苗都要借助于它。磷酸鈣技術(shù)和它相比那簡直就是笨拙寒酸到了極點(diǎn)。但是，吃水不忘挖井人，高大上的RNA疫苗傳遞技術(shù)，最終也要朔源于簡陋粗笨的磷酸鈣。

Weinberg后來成為癌癥機(jī)理研究的權(quán)威，他在本世紀(jì)初發(fā)表的經(jīng)典綜述the Hallmark of Cancer，糾正了很多人對(duì)癌癥的一些傳統(tǒng)誤解，比如一想到腫瘤就單單只想到細(xì)胞的無限增殖。我們?nèi)绾谓忉屵@樣一個(gè)現(xiàn)象呢：即使是非常好的生長抑制劑也會(huì)很快在抗癌治療中遇到抗性。Weinberg指出，晚期的癌癥經(jīng)常伴隨染色體復(fù)制糾錯(cuò)機(jī)制的失靈，這就意味著癌細(xì)胞在增殖和擴(kuò)散中會(huì)形成大量隨機(jī)的突變，然后在藥物的抑制和環(huán)境打壓下優(yōu)勝劣汰，形成最致命的那一種株系。有時(shí)候我們會(huì)驚訝于癌細(xì)胞繁殖自身并逃脫藥物毒性巧奪天工的機(jī)制，幾乎會(huì)想到這就像是人工巧妙的設(shè)計(jì)。

并非如此，分子密集的自然演化勝過任何人工智能的智慧。

Ras基因的名字是怎么來的？

原來，在Peyton Rous于1910年的發(fā)現(xiàn)之后，病毒誘導(dǎo)腫瘤研究在在60年代有了一個(gè)大爆發(fā)，成果頗豐，也成為Peyton Rous榮膺諾貝爾獎(jiǎng)的助力。這期間英國的女學(xué)者Jennifer Harvey使用鼠類逆轉(zhuǎn)錄病毒(MRV）讓大鼠得了“大鼠肉瘤”?。≧at Sarcomas）。這里的致癌因子的基因序列和80年代初Robert Weinberg找到的是一個(gè)東西，所以這第一個(gè)人類致癌基因的名字就來自這個(gè)大鼠肉瘤（ Rat Sarcoma）的縮寫，Ras。

Jennifer Harvey發(fā)現(xiàn)的Ras基因被名命為H-Ras，后來一個(gè)在二戰(zhàn)后移居美國的德國學(xué)者Werner Kristen發(fā)現(xiàn)了另一種Ras變體，被名命為K-Ras。正是這個(gè)KRas, 在目前30%的人類腫瘤中有突變，本文的主角，這個(gè)專門針對(duì)K-Ras突變的Lumakras的名字也就是這么來的。

從現(xiàn)代的觀點(diǎn)看，80年代的癌基因篩選技術(shù)是比較落后的，而Ras在那個(gè)落后的技術(shù)平臺(tái)中能第一個(gè)脫穎而出，本身就證明了其突變體的致癌能力非常兇猛。在后來的癌癥研究中，這一點(diǎn)也得到了證實(shí)：如果癌癥病人體內(nèi)含有包括K-Ras在內(nèi)的多種基因變異，那么針對(duì)其他癌基因的藥物就幾乎不起作用，因?yàn)镵-Ras引發(fā)的致癌性基本上壓倒一切。

所以說，K-Ras應(yīng)該是癌癥研究中一個(gè)首當(dāng)其沖的靶點(diǎn)，為什么我們花了40年才等到了Lumakras的問世呢?

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我對(duì)這個(gè)問題的最先體驗(yàn)，是20年前第一次進(jìn)入博士生研究課題的時(shí)候。當(dāng)時(shí)Ras被發(fā)現(xiàn)已經(jīng)快20年了，我們?cè)诮炭茣弦呀?jīng)學(xué)到了在Ras下面有一條Ras -> Raf -> Mek -> Erk的細(xì)胞信號(hào)途徑。我的工作是研究Ras途徑中一個(gè)上游組分在癌細(xì)胞中的功能與調(diào)控。當(dāng)時(shí)一種比較便捷的生化研究工具，是信號(hào)分子的各種特異性抑制劑：用這些小分子把相應(yīng)的信號(hào)分子熄火之后，再根據(jù)細(xì)胞的生理變化來推測(cè)被抑制分子可能的功能。

我們當(dāng)時(shí)有針對(duì)Raf, Mek和Erk的化學(xué)抑制劑，但是針對(duì)這個(gè)途徑的總源頭Ras卻是一無所有。我問老師，答案是Ras這個(gè)東西比較古怪。

后來我進(jìn)入了制藥工業(yè)，專注于腫瘤藥的研究。我看到了我們有針對(duì)Ras上游分子的特異性藥物，比如世界上第一個(gè)靶向藥物格列衛(wèi)，Gleevec，它的性能之一就是能特異性地抑制Ras的上游分子，比如血小板衍生生長因子受體（PDGFR）和KIT酪氨酸激酶受體等等，這個(gè)藥物在幾年前的熱門電影《我不是藥神》中是主角，是慢性粒細(xì)胞白血病患者的救命藥，可能很多人都熟悉。

世界上第一個(gè)所謂個(gè)性化的治癌藥物赫賽?。℉erceptin），是一個(gè)針對(duì)人表皮生長因子受體的單克隆抗體，也是瞄準(zhǔn)了Ras的一個(gè)上游信號(hào)途徑，它在某種乳腺癌亞型中特別重要。

Ras的下游分子叫Raf，10年前FDA批了一個(gè)叫威羅菲尼（vemurafenib）的藥物，專門針對(duì)一種存在于惡性黑色素瘤中的Raf亞型突變體。我還記得在這個(gè)藥批準(zhǔn)的那一天，全公司放假一天，邀請(qǐng)了廚師班子馬戲團(tuán)魔術(shù)師到公司園區(qū)來，大宴賓客犒賞三軍，那個(gè)喜慶歡樂的日子仿佛就在昨天一樣。

看來對(duì)腫瘤來說，這是一條重要的途徑，但是幸運(yùn)女神仿佛把Ras這個(gè)核心角色給跳過去了。

我的老板所說的Ras之古怪，是因?yàn)檫@是一個(gè)分子量非常小的蛋白質(zhì)，有人把他的三維結(jié)構(gòu)的表面比喻成好像是一個(gè)光滑的保齡球，不論是什么樣的有機(jī)小分子都在上面掛不住，也就是說，多年來盡管有機(jī)藥化學(xué)家絞盡腦汁，也非常難于找到針對(duì)Ras的特異性抑制劑。

這個(gè)領(lǐng)域的第一個(gè)轉(zhuǎn)折發(fā)生在2013年。就在第一個(gè)致癌基因Src誕生的搖籃，加州大學(xué)舊金山分校，一個(gè)叫Kevan Shokat的化學(xué)家課題組發(fā)現(xiàn)了K-Ras的一種常見的突變，一個(gè)特定位點(diǎn)上的甘氨酸被變成了半胱胺酸。這個(gè)變化讓原本光滑的KRas蛋白表面產(chǎn)生了一道裂痕，剛好有一類有機(jī)小分子能卡進(jìn)去，淬滅KRas蛋白的活性，從而抑制癌細(xì)胞的生長。

這讓我想到《射雕英雄傳》里梅超風(fēng)的老公“銅尸”陳玄風(fēng)，他有金鐘罩鐵布衫的功夫，渾身刀槍不入，這倒是非常類似于正常K-Ras光滑的表面百毒不侵。但是陳玄風(fēng)在神功練成之后，固然是威力無窮，但是全身卻留下一個(gè)最柔弱的部位，武林中人稱“練門”，如被擊中非死即傷。

其實(shí)突變后的K-Ras, 也很象練成神功的武林高手，其致癌活性大增，但是也產(chǎn)生了一個(gè)脆弱的“練門”，那就是甘氨酸被半胱氨酸取代后，除了蛋白表面產(chǎn)生了一個(gè)凹槽之外，這個(gè)半胱氨酸上還有一個(gè)活潑的硫原子。Kevan Shokat設(shè)計(jì)了一個(gè)類型有機(jī)小分子，能夠牢固地結(jié)合這個(gè)新生的硫原子，同時(shí)巧妙地卡入K-Ras突變蛋白的凹槽中，把這個(gè)癌蛋白牢牢地鎖定在失活的狀態(tài)。

小分子刺中K-Ras突變蛋白的“練門”

在《射雕》中，陳玄風(fēng)的肚臍眼，也就是他的練門，是被6歲的郭靖無意中刺中的，用的是丘處機(jī)在牛家村賜給父親的匕首，鋒利無比。如果把Kevan Shokat設(shè)計(jì)的小分子比成刺中KRas練門的匕首的話，它還遠(yuǎn)談不上鋒利。因?yàn)椋眠@套小分子固然可以做出很漂亮的機(jī)理研究，但是從入藥的實(shí)際要求來衡量，他們的差距還非常大。

不過這一突破畢竟給全世界的藥化學(xué)家開啟了希望之門，于是世界上好幾個(gè)高水平的組在Kevan Shokat分子的基礎(chǔ)上做修修補(bǔ)補(bǔ)的工作，希望某個(gè)細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化給他們帶來意外之喜。而接下來的兩年對(duì)這些化學(xué)家來說基本上是屢戰(zhàn)屢敗和屢敗屢戰(zhàn)的兩年，因?yàn)樗麄兊膰L試都失敗了。

從某種意義上，Kevan Shokat的工作既給這個(gè)領(lǐng)域開了一扇門，同時(shí)也把同行們領(lǐng)進(jìn)了一個(gè)死胡同。

因?yàn)樗姆肿硬捎玫氖且环N叫“丙烯酰胺”的骨架。這種物質(zhì)的純化形態(tài)是一種強(qiáng)烈的神經(jīng)和致癌毒劑。在日常生活中，快餐店炸薯?xiàng)l用的油如果換的不勤加熱過度，就會(huì)積累過量的丙烯酰胺。在生物化學(xué)中，聚合的丙烯酰胺是一種多孔的凝膠狀態(tài)，非常適用于電泳，分離核酸和蛋白質(zhì)等生物大分子。我們生化學(xué)家在配制這樣的凝膠的時(shí)候，會(huì)看到裝著丙烯酰胺的大瓶子上印著一個(gè)巨大的骷髏頭。

當(dāng)然，在制藥的有機(jī)合成中，丙烯酰胺的骨架上添加了其他成分之后，就不會(huì)那么有毒了。但總的來說這不是一個(gè)很好的藥物備選骨架，化學(xué)家們是在黑暗中摸索。

黑夜中的一縷曙光出現(xiàn)在2015年。

這一年，有一個(gè)叫Wellspring的小公司發(fā)表了一個(gè)專利，提出使用喹啉（Quinoline）取代糟糕的丙烯酰胺為K-Ras抑制劑的骨架，這樣不僅分子的效能提高了，而且這一系列的喹啉衍生物還會(huì)有比較好的入藥的特性。于是幾大藥廠又如同千軍萬馬過獨(dú)木橋一般，在這條小徑上沖殺。

既然寫到了2015，就不能不提到，這一年也是Ras細(xì)胞信號(hào)途徑領(lǐng)域中令人悲哀的一年。

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本文的主角是Lumakras，針對(duì)的是K-Ras, 人類還有另外兩種類似的Ras基因，分別是Jenny Harvey于60年代發(fā)現(xiàn)的H-Ras, 和80年代被發(fā)現(xiàn)的N-Ras。H-Ras與K-Ras都用發(fā)明者的姓氏首字母來命名，而N-Ras的這個(gè)N來自于這個(gè)基因的來源，一種神經(jīng)瘤細(xì)胞，它的發(fā)現(xiàn)人是兩個(gè)英國人，Chris Marshall和Alan Hall。

他們很快就成為這個(gè)領(lǐng)域的兩大領(lǐng)軍人物，我在前面描述的Ras豐富而龐雜的下游途徑，Chris Marshall的科研組就是這個(gè)體系的奠基者之一。Alan Hall后來確立了和Ras途徑平行的細(xì)胞信號(hào)途徑，他倆都在40多歲就當(dāng)選英國皇家學(xué)會(huì)會(huì)員。Alan Hall后來應(yīng)邀來到紐約著名的Memorial Sloan Kettering Cancer Center當(dāng)系主任，令人悲痛的是，他2015年在例行晨跑的時(shí)候心臟病突發(fā)故去了。

Alan Hall葬禮上的悼詞是Chris Marshall致的，他們是在同一個(gè)實(shí)驗(yàn)室并肩作戰(zhàn)長達(dá)12年的好朋友。3個(gè)月后，Chris Marshall也跟隨好友仙去了，原因的發(fā)現(xiàn)多年的結(jié)腸癌擴(kuò)散惡化了。他們?nèi)ナ赖臅r(shí)候都才60多歲。

我讀到這個(gè)新聞的時(shí)候，除了傷感，另一個(gè)感覺是這個(gè)領(lǐng)域里英國人實(shí)力最強(qiáng)，他們卻最是禍不單行。就在2013，我的導(dǎo)師的導(dǎo)師，對(duì)發(fā)現(xiàn)生長因子受體激活Ras途徑有重大貢獻(xiàn)，和發(fā)現(xiàn)SH2結(jié)構(gòu)域的的Tony Pawson，也是一個(gè)英國人，我堅(jiān)信的諾貝爾獎(jiǎng)的熱門候選人，在60歲的時(shí)候因故自殺離世了。

此外，K-Ras的發(fā)現(xiàn)者，德國人Werner Kristen也是60多歲就去世。

這是一個(gè)充滿轉(zhuǎn)折和懸念的科學(xué)領(lǐng)域，這也是歷代科學(xué)家們的人生寫照，他們探自然之無窮，識(shí)盈虛之有數(shù)。

Peyton Rous早年的驚人成就雖然被人遺忘，但是他在創(chuàng)造力巔峰之后又活了半個(gè)多世紀(jì)，才得已見證自己超越時(shí)代的真知灼見終于被時(shí)代所承認(rèn)；兩位N-Ras的發(fā)現(xiàn)者雖然英年早逝，但是他們的生命早已寫進(jìn)了他們的科學(xué)成就，寫進(jìn)了教科書，寫進(jìn)了他們后輩門生的學(xué)術(shù)生涯，也融進(jìn)了這救死扶傷的藥片中。

再回到2015這個(gè)有悲劇也有突破的一年，對(duì)K-Ras抑制劑設(shè)計(jì)思路的全新突破，加快了整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展。安進(jìn)Amgen在競爭中走在最前面，從他們?cè)O(shè)計(jì)出分子到該分子進(jìn)入臨床病人用了3年。這個(gè)換了骨架的分子顯示了極好的安全性，因?yàn)樗还敉蛔凅w的“練門”，而對(duì)正常的K-Ras功能影響很小，所以臨床劑量可以達(dá)到很高，以便于最大程度地殺傷癌細(xì)胞，目前的劑量達(dá)到每日0.96克（一般藥物的劑量是以毫克論）。

安進(jìn)的臨床試驗(yàn)，從第一個(gè)病人服藥到該藥得到FDA特批用了2年，這也是一個(gè)工業(yè)界罕見的速度。但是安進(jìn)合成Lumakras的化學(xué)團(tuán)隊(duì)說：“盡管我們已經(jīng)最快了，但是對(duì)很多病人來說還是太晚了”。

對(duì)Chris Marshall來說，這正是如此。他所患的結(jié)腸癌，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)其中45%都含有Ras突變，只可惜他沒有等到Lumakras。

但是三種Ras各有突變，單單在K-Ras里的第12位點(diǎn)，原生的甘氨酸也可以有多種不同類型的改變，Lumakras只能幫助從甘氨酸到半胱氨酸的突變型病人。有幾家藥企已經(jīng)表態(tài)他們已經(jīng)在著手設(shè)計(jì)針對(duì)Ras的其他突變型。

薪火代代相傳，探索永不止息。

（圖片來自網(wǎng)絡(luò)）
參考文獻(xiàn)：

https://cen.acs.org/pharmaceuticals/oncology/Notorious-KRAS-Taking-down-cancer/97/i37

https://www.fiercepharma.com/pharma/amgen-s-lumakras-becomes-first-fda-approved-kras-inhibitor-for-lung-cancer-patients

https://link.springer.com/article/10.1007/s10555-020-09919-1

https://www.nature.com/articles/1208077

END

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