耳鳴，即“無(wú)中生有”的 phantom sound，影響著全球10%至15%的人口，常伴隨焦慮、抑郁，嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。盡管血清素（5?HT）系統(tǒng)功能異常長(zhǎng)期以來(lái)被懷疑與耳鳴有關(guān)，但其背后的精細(xì)神經(jīng)環(huán)路機(jī)制一直成謎。

2026年4月20日，安徽大學(xué)唐正泉教授、吳欽薇教授與美國(guó)俄勒岡健康與科學(xué)大學(xué)Laurence O. Trussell教授團(tuán)隊(duì)合作，在《美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表題為《A discrete serotonergic circuit involved in the generation of tinnitus behavior》的研究論文。該團(tuán)隊(duì)利用病毒示蹤、光遺傳/化學(xué)遺傳、在體光纖記錄及耳鳴行為范式等前沿技術(shù)，首次鑒定出一條從背側(cè)中縫核（DRN）投射至背側(cè)耳蝸核（DCN）的血清素能亞群環(huán)路（5?HT^DRN→DCN），并證明其過(guò)度激活足以誘發(fā)小鼠耳鳴樣行為，而抑制該環(huán)路則可顯著緩解噪聲性耳鳴。

研究人員首先通過(guò)逆向和順行示蹤，在Pet1?Cre轉(zhuǎn)基因小鼠中精確繪制出5?HT^DRN→DCN環(huán)路的解剖圖譜：DRN尾部區(qū)域的血清素神經(jīng)元密集投射至DCN各層，且這些纖維終末緊貼DCN的主要輸出神經(jīng)元——梭形細(xì)胞。隨后，他們利用光遺傳學(xué)技術(shù)特異性激活該環(huán)路，在腦片電生理記錄中觀察到梭形細(xì)胞動(dòng)作電位發(fā)放顯著增加，呈現(xiàn)“過(guò)度活躍”狀態(tài)——這正是耳鳴的特征性電生理標(biāo)志。進(jìn)一步，在清醒小鼠DCN進(jìn)行胞外單單位記錄證實(shí)，光刺激DRN可直接提高梭形細(xì)胞的自發(fā)放電率，模擬了耳鳴樣神經(jīng)超興奮。

為了驗(yàn)證這一環(huán)路是否真正驅(qū)動(dòng)耳鳴感知，團(tuán)隊(duì)采用化學(xué)遺傳學(xué)（hM3Dq）慢性激活5?HT^DRN→DCN環(huán)路。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予激活劑CNO后，小鼠在間隙預(yù)脈沖抑制（GPIAS）測(cè)試中出現(xiàn)顯著的“間隙探測(cè)缺陷”——即無(wú)法感知背景噪聲中的短暫靜音，這是耳鳴行為的經(jīng)典表現(xiàn)。該行為缺陷僅在高頻段（20?32 kHz）出現(xiàn)，且可被選擇性5?HT2A受體拮抗劑MDL?11939完全逆轉(zhuǎn)，提示5?HT2A受體是介導(dǎo)該耳鳴效應(yīng)的關(guān)鍵分子。重要的是，激活環(huán)路并不影響動(dòng)物的純音聽(tīng)閾和前脈沖抑制（PPI），排除了聽(tīng)力下降或感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控障礙的混淆。

在噪聲性耳鳴小鼠模型中，研究團(tuán)隊(duì)利用新型GRAB 5?HT傳感器和GCaMP6f光纖記錄技術(shù)，直接監(jiān)測(cè)到DCN內(nèi)細(xì)胞外5?HT水平以及DRN投射神經(jīng)元鈣活動(dòng)在噪聲暴露后均顯著升高，且這種升高與GPIAS缺陷緊密相關(guān)。最后，通過(guò)化學(xué)遺傳抑制（hM4Di）特異性沉默5?HT^DRN→DCN環(huán)路，噪聲誘發(fā)的耳鳴行為得到明顯改善——耳鳴小鼠比例從100%降至約43%。這些結(jié)果強(qiáng)有力地證明，中縫背核?背側(cè)耳蝸核血清素環(huán)路的功能亢進(jìn)是耳鳴產(chǎn)生和維持的核心驅(qū)動(dòng)因素，為臨床使用血清素類(lèi)藥物（如SSRIs）可能誘發(fā)或加重耳鳴的矛盾現(xiàn)象提供了環(huán)路解釋?zhuān)矠槲磥?lái)開(kāi)發(fā)靶向5?HT2A受體或特定神經(jīng)環(huán)路的耳鳴治療策略開(kāi)辟了新方向。

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