自身免疫性疾病發(fā)病率逐年上升，已成為全球重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題。交感神經(jīng)系統(tǒng)作為機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的核心調(diào)控者，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為其主要負(fù)責(zé)“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。然而近年研究發(fā)現(xiàn)，交感神經(jīng)可通過(guò)釋放去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)，作用于免疫細(xì)胞上的腎上腺素能受體，形成神經(jīng)-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)。皮膚作為人體最大的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫器官，其復(fù)雜的神經(jīng)支配網(wǎng)絡(luò)和豐富的免疫細(xì)胞構(gòu)成了獨(dú)特的神經(jīng)免疫微環(huán)境。白癜風(fēng)是一種以黑素細(xì)胞破壞為特征的自身免疫性皮膚病，臨床觀察發(fā)現(xiàn)患者血漿和皮膚中去甲腎上腺素水平顯著升高，提示交感神經(jīng)功能異常可能與疾病發(fā)展密切相關(guān)。

近日，《Science Advances》雜志發(fā)表了第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院皮膚科李春英教授、李舒麗教授團(tuán)隊(duì)完成的研究論文《交感神經(jīng)通過(guò)NE-腎上腺素能受體軸加重自身免疫性皮膚病：白癜風(fēng)揭示的神經(jīng)免疫交叉對(duì)話新見(jiàn)解》。該研究以白癜風(fēng)為疾病模型，系統(tǒng)探討了交感神經(jīng)系統(tǒng)在自身免疫性皮膚病中的作用機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì)首先通過(guò)免疫熒光染色檢測(cè)白癜風(fēng)患者皮損周?chē)つw中交感神經(jīng)標(biāo)志物酪氨酸羥化酶的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)患者皮損周?chē)つw中TH陽(yáng)性交感神經(jīng)纖維密度較正常對(duì)照顯著增加，且與CD8+T細(xì)胞在空間上密切相鄰。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定實(shí)驗(yàn)顯示，白癜風(fēng)患者血清中去甲腎上腺素水平顯著高于正常對(duì)照，且與患者的體表面積評(píng)分和病程呈正相關(guān)。在白癜風(fēng)小鼠模型中，血清和皮膚組織中去甲腎上腺素水平也一致升高，證實(shí)交感神經(jīng)激活促進(jìn)白癜風(fēng)發(fā)展。

為進(jìn)一步驗(yàn)證交感神經(jīng)的作用，研究團(tuán)隊(duì)建立了CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的自體免疫性白癜風(fēng)小鼠模型，通過(guò)腹腔注射6-羥基多巴胺進(jìn)行化學(xué)交感神經(jīng)切除。結(jié)果顯示，6-OHDA處理的小鼠皮膚交感神經(jīng)纖維密度顯著降低，TH mRNA表達(dá)下調(diào)，血清和皮膚中去甲腎上腺素水平明顯下降。表型分析發(fā)現(xiàn)，6-OHDA處理的白癜風(fēng)小鼠尾部皮膚色素脫失減輕，疾病進(jìn)展更慢。流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，化學(xué)交感神經(jīng)切除后，小鼠尾部皮膚、腹股溝淋巴結(jié)和脾臟中CD8+T細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量顯著減少，而樹(shù)突狀細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞數(shù)量無(wú)明顯變化。全層染色證實(shí)，6-OHDA處理小鼠病變區(qū)域CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)減少，黑素細(xì)胞數(shù)量增加。同時(shí)，CD8+T細(xì)胞分泌IFN-γ和顆粒酶B的能力明顯受損。

基于6-OHDA處理，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步建立補(bǔ)充外源性去甲腎上腺素的白癜風(fēng)小鼠模型。結(jié)果顯示，外源性去甲腎上腺素有效逆轉(zhuǎn)了交感神經(jīng)切除引起的神經(jīng)遞質(zhì)耗竭，6-OHDA+NE組小鼠尾部皮膚脫色較6-OHDA組明顯增加。全層染色顯示，6-OHDA+NE組小鼠有更多CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)和更少黑素細(xì)胞。流式細(xì)胞術(shù)分析表明，該組小鼠表皮、真皮和淋巴結(jié)中CD8+T細(xì)胞數(shù)量增加，IFN-γ和顆粒酶B的產(chǎn)生恢復(fù)。然而，單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)分析顯示，CD8+T細(xì)胞主要表達(dá)β2-腎上腺素能受體，但去甲腎上腺素處理并不直接影響CD8+T細(xì)胞的數(shù)量和效應(yīng)功能，提示交感神經(jīng)可能通過(guò)其他機(jī)制發(fā)揮作用。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步探究了交感神經(jīng)對(duì)皮膚免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)作用。qRT-PCR和ELISA分析顯示，6-OHDA處理組白癜風(fēng)小鼠皮膚中趨化因子CXCL9、CXCL10和促炎細(xì)胞因子IL-6、IL-15的mRNA和蛋白水平顯著降低，而外源性補(bǔ)充去甲腎上腺素有效逆轉(zhuǎn)了這些效應(yīng)。皮膚單細(xì)胞RNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，成纖維細(xì)胞高表達(dá)α2-腎上腺素能受體，角質(zhì)形成細(xì)胞高表達(dá)ADRB2，且白癜風(fēng)患者皮膚中這些受體表達(dá)水平高于健康對(duì)照。免疫熒光共染色證實(shí)，ADRA2A陽(yáng)性成纖維細(xì)胞和ADRB2陽(yáng)性角質(zhì)形成細(xì)胞與CXCL9、CXCL10和浸潤(rùn)的CD8+T細(xì)胞有明顯的空間共定位。

體外實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步闡明分子機(jī)制。在成纖維細(xì)胞中，去甲腎上腺素刺激上調(diào)ADRA2A表達(dá)，顯著增強(qiáng)CXCL9、CXCL10和IL-6的轉(zhuǎn)錄和分泌，這些效應(yīng)可被ADRA2A抑制劑或ADRA2A siRNA逆轉(zhuǎn)。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，去甲腎上腺素刺激促進(jìn)ADRB2表達(dá)上調(diào)，增加CXCL9、CXCL10、IL-6和IL-15的轉(zhuǎn)錄和分泌水平，這些效應(yīng)可被ADRB2抑制劑或ADRB2 siRNA逆轉(zhuǎn)。研究表明，交感神經(jīng)通過(guò)分泌去甲腎上腺素，分別作用于成纖維細(xì)胞上的ADRA2A和角質(zhì)形成細(xì)胞上的ADRB2，驅(qū)動(dòng)這些基質(zhì)細(xì)胞分泌趨化因子和促炎細(xì)胞因子，建立有利于CD8+T細(xì)胞募集和激活的病理性免疫微環(huán)境。

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