抗體是適應(yīng)性免疫的關(guān)鍵分子，既能識別外來病原體和異常細(xì)胞以維護(hù)機(jī)體健康，也可能因自身免疫原性錯誤攻擊自身正常組織，導(dǎo)致系統(tǒng)性紅斑狼瘡、癲癇、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫病?？贵w輕鏈的受體編輯是消除抗體自身免疫原性的重要機(jī)制：當(dāng)初始抗體識別自身抗原時，B細(xì)胞通過輕鏈基因的二次V(D)J重組，替換掉原有的自身反應(yīng)性抗體。這一過程的精確調(diào)控對于抗體多樣性和精準(zhǔn)識別至關(guān)重要，其異常與自身免疫病密切相關(guān)。

前期研究揭示，小鼠抗體重鏈（IgH）通過染色質(zhì)環(huán)擠壓介導(dǎo)RAG蛋白在染色質(zhì)上線性掃描，識別并切割重組信號序列（RSS），最終在DNA修復(fù)途徑協(xié)助下完成V(D)J重組【1-7】。然而，抗體輕鏈（Igκ）的V(D)J重組機(jī)制長期未明。近期研究發(fā)現(xiàn)，Igκ通過Cer/Sis和強(qiáng)RSS等非編碼調(diào)控元件，以自由擴(kuò)散形式完成初次V(D)J重組【8】。當(dāng)初次重組產(chǎn)生的輕鏈具有自身免疫原性時，Igκ會繼續(xù)發(fā)生二次V(D)J重組以編輯替換原有抗體。這一受體編輯過程極為重要，但因缺乏能精確反映生理條件下二次重組的細(xì)胞系和小鼠模型，研究進(jìn)展緩慢。

2026年4月15日，哈佛醫(yī)學(xué)院/波士頓兒童醫(yī)院Frederick W. Alt院士團(tuán)隊在Nature雜志發(fā)表題為Linear RAG Scanning Mediates Editing of Igκ Variable Region Repertoires的研究論文。該研究建立了一系列模擬生理條件下Igκ二次V(D)J重組的細(xì)胞系和小鼠模型，系統(tǒng)闡明了二次重組的分子特征與機(jī)理，為理解抗體輕鏈V(D)J重組及受體編輯提供了理論基礎(chǔ)。

非編碼調(diào)控元件Cer/Sis在Igκ初次V(D)J重組中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但初次重組會刪除或位移Cer/Sis。因此，生理條件下的二次重組（受體編輯）主要發(fā)生在Cer/Sis缺失的情況下。為精確模擬這一過程，研究者建立了Cer/Sis敲除小鼠模型，以及完成初次重組但尚未發(fā)生或潛在地會發(fā)生二次重組的細(xì)胞系和小鼠模型。利用這些模型，他們發(fā)現(xiàn)Igκ二次V(D)J重組與抗體重鏈IgH類似，主要通過染色質(zhì)環(huán)擠壓介導(dǎo)的RAG線性掃描完成。與IgH中弱RSS需要掃描障礙來增強(qiáng)可及性不同，本研究發(fā)現(xiàn)強(qiáng)Igκ RSS可在沒有掃描障礙的情況下高效支持二次重排；此外，強(qiáng)RSS還能在線性掃描中以較低水平支持倒轉(zhuǎn)型二次重排。這些結(jié)果表明，Igκ在二次重排中采用了與IgH類似的RAG線性掃描機(jī)制，但存在若干關(guān)鍵差異。

該研究也為基于Igκ二次重排的“受體編輯”過程提供了全新見解。處于G1期阻滯的前體B細(xì)胞在進(jìn)行Igκ V(D)J重組時，必須產(chǎn)生功能性輕鏈才能繼續(xù)發(fā)育。值得注意的是，過去大多數(shù)用于研究受體編輯的小鼠模型均在發(fā)現(xiàn)Cer/Sis之前構(gòu)建，這些模型中一個重排好的Igκ基因插入或替換了Jk區(qū)域，但Cer/Sis仍保留在上游。由于Cer/Sis的存在，這些模型主要通過類似初次重排的自由擴(kuò)散機(jī)制，利用整個上游Vk庫完成重排。而本研究發(fā)現(xiàn)，無論在體內(nèi)還是細(xì)胞系中，二次Igκ重排在受體編輯時實際利用的是一個此前未被預(yù)期的、受限的Vk庫。

綜上，本研究表明Igκ進(jìn)化出了兩種截然不同的長距離V(D)J重組機(jī)制：初次重排通過“雙環(huán)”機(jī)制，由Cer/Sis作為平臺讓兩個結(jié)構(gòu)域通過短距離自由擴(kuò)散完成重組；二次重排則采用類似于IgH的“單環(huán)”RAG染色質(zhì)線性掃描機(jī)制。Cer/Sis的刪除/位移充當(dāng)了一個發(fā)育開關(guān)，控制著從“基于雙環(huán)的自由擴(kuò)散型”初次重排向“基于單環(huán)的掃描型”二次重排的轉(zhuǎn)換。該研究揭示了Igκ中“雙環(huán)”與“單環(huán)”組合切換的長距離V(D)J重組機(jī)制，為理解基于基因組三維結(jié)構(gòu)的基因調(diào)控提供了新范式。

哈佛醫(yī)學(xué)院波士頓兒童醫(yī)院的李響博士（現(xiàn)為上海交通大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院副教授）、胡弘歷博士（現(xiàn)為中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)特任教授）和張怡文博士為該論文的共同第一作者，葉永鑫助理教授和Frederick W. Alt院士為論文的通訊作者。該工作得到了Frederick W. Alt實驗室其他成員和巴釗慶博士（現(xiàn)為北京生命科學(xué)研究所教授）的大力幫助。

李響博士今年3月正式加入上海交通大學(xué)-生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院，組建“免疫細(xì)胞的基因表達(dá)調(diào)控與免疫治療”實驗室。因課題開展需要，現(xiàn)招聘博士后多名，有意者請投遞個人簡歷。

簡歷投遞（ 有意者請將個人簡歷等材料發(fā)至 ）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt或掃描二維碼投遞簡歷

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10362-5

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

[1]BA Z, LOU J, YE A Y, et al. CTCF orchestrates long-range cohesin-driven V(D)J recombinational scanning [J].Nature, 2020, 586(7828): 305-10.

[2]DAI H Q, HU H, LOU J, et al. Loop extrusion mediates physiological Igh locus contraction for RAG scanning [J].Nature, 2021, 590(7845): 338-43.

[3]HU J, ZHANG Y, ZHAO L, et al. Chromosomal Loop Domains Direct the Recombination of Antigen Receptor Genes [J].Cell, 2015, 163(4): 947-59.

[4]JAIN S, BA Z, ZHANG Y, et al. CTCF-Binding Elements Mediate Accessibility of RAG Substrates During Chromatin Scanning [J].Cell, 2018, 174(1): 102-16 e14.

[5]LIANG Z, ZHAO L, YE A Y, et al. Contribution of the IGCR1 regulatory element and the 3'Igh CTCF-binding elements to regulation of Igh V(D)J recombination [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2023, 120(26): e2306564120.

[6]ZHANG Y, ZHANG X, BA Z, et al. The fundamental role of chromatin loop extrusion in physiological V(D)J recombination [J].Nature, 2019, 573(7775): 600-4.

[7]ZHANG Y, ZHANG X, DAI H Q, et al. The role of chromatin loop extrusion in antibody diversification [J].Nat Rev Immunol, 2022, 22(9): 550-66.

[8] ZHANG Y, LI X, BA Z, et al. Molecular basis for differential Igk versus Igh V(D)J joining mechanisms [J].Nature, 2024, 630(8015): 189-97.

學(xué)術(shù)合作組織

（*排名不分先后）

戰(zhàn)略合作伙伴

（*排名不分先后）

轉(zhuǎn)載須知

【非原創(chuàng)文章】本文著作權(quán)歸文章作者所有，歡迎個人轉(zhuǎn)發(fā)分享，未經(jīng)作者的允許禁止轉(zhuǎn)載，作者擁有所有法定權(quán)利，違者必究。

BioArt

Med

Plants

人才招聘

近期直播推薦

點擊主頁推薦活動

關(guān)注更多最新活動！