免疫系統(tǒng)是機(jī)體衰老的關(guān)鍵哨兵，兼具感知機(jī)體狀態(tài)與執(zhí)行防御清除的雙重功能。免疫衰老不僅映射了全身性的功能衰退，更是驅(qū)動(dòng)多種老年疾病的核心引擎。然而，受限于免疫系統(tǒng)的高度異質(zhì)性與復(fù)雜性，如何精準(zhǔn)量化其衰老狀態(tài)、識(shí)別可干預(yù)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，已成為該領(lǐng)域亟待突破的重大科學(xué)挑戰(zhàn)。

2026年4月14日，國(guó)家生物信息中心張維綺研究 組 、中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究 組 、溫州醫(yī)科大學(xué)附屬衢州醫(yī)院張峰研究 組 、國(guó)家生物信息中心蔣嵐研究 組 、國(guó)家生物信息中心楊運(yùn)桂研究 組 與中國(guó)科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究 組 合作，在Immunity期刊在線發(fā)表題為Human immune aging clock identifies RUNX1 as a decelerator of T cell senescence的研究論文。該研究構(gòu)建了高精度人類免疫衰老時(shí)鐘（HIAC），系統(tǒng)解析了免疫衰老的多尺度動(dòng)態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1是T細(xì)胞衰老的功能性“剎車”，并在人免疫細(xì)胞及人源化小鼠模型中證明，過表達(dá)RUNX1可逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞衰老。這項(xiàng)研究形成了從定量評(píng)估到因果干預(yù)的證據(jù)鏈，將免疫衰老研究推進(jìn)至可量化、可建模、可靶向的階段。

HIAC：量化免疫衰老

傳統(tǒng)免疫衰老評(píng)估多依賴單一生物標(biāo)志物或批量轉(zhuǎn)錄組分析，難以捕捉免疫細(xì)胞亞群的特異性變化。為此，研究團(tuán)隊(duì)對(duì)230名年齡跨度達(dá)60年的健康志愿者外周血樣本進(jìn)行了單細(xì)胞多組學(xué)分析，繪制了涵蓋近120萬(wàn)個(gè)外周血單個(gè)核細(xì)胞的高分辨率圖譜，并鑒定出24種免疫細(xì)胞亞型。結(jié)果顯示，衰老引發(fā)免疫格局的深刻重塑： 初始 T細(xì)胞比例顯著下降，而耗竭T細(xì)胞、單核細(xì)胞比例增加，呈現(xiàn)免疫衰竭與慢性炎癥并存的特征。

在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了多層次免疫衰老時(shí)鐘體系——包括基于細(xì)胞比例的pAge、基于細(xì)胞類型特異性轉(zhuǎn)錄組的tAge、基于TCR庫(kù)特征的TCRAge，以及整合上述信息的多模態(tài)復(fù)合時(shí)鐘（immAge）。其中，immAge預(yù)測(cè)年齡的平均絕對(duì)誤差為5.66年，T細(xì)胞相關(guān)時(shí)鐘模型在所有細(xì)胞類型中表現(xiàn)最優(yōu)。該結(jié)果在單細(xì)胞層面表明，T細(xì)胞是外周免疫衰老敏感的指示細(xì)胞類型。

免疫年齡：從群體規(guī)律到個(gè)體畫像

HIAC進(jìn)一步將免疫衰老評(píng)估從群體統(tǒng)計(jì)拓展至個(gè)體水平。研究團(tuán)隊(duì)定義了免疫衰老速率（immune aging pace）——即預(yù)測(cè)免疫年齡對(duì)實(shí)際年齡線性回歸的殘差 ，并據(jù)此將個(gè)體劃分為“加速衰老者”（ 預(yù)測(cè)免疫年齡高于回歸線的預(yù)期值 ）與“減速衰老者”（ 預(yù)測(cè)免疫年齡低于回歸線的預(yù)期值 ） 。結(jié)果顯示，“減速衰老者”保留更多初始T細(xì)胞，轉(zhuǎn)錄組呈現(xiàn)較低的衰老和炎癥信號(hào)，血漿中富含免疫調(diào)節(jié)或抗氧化代謝物，并表現(xiàn)出更優(yōu)的血糖控制、肝功能及心肺儲(chǔ)備能力。這些結(jié)果將免疫時(shí)鐘與系統(tǒng)性健康狀態(tài)直接關(guān)聯(lián)， 提示免疫年齡可能比日歷年齡更早捕捉到器官功能的衰退信號(hào) 。

此外，研究在人類中定位了免疫衰老的關(guān)鍵重塑拐點(diǎn) —— 40歲左右出現(xiàn)顯著的細(xì)胞與轉(zhuǎn)錄組重塑高峰，提示該年齡段是免疫系統(tǒng)加速衰老的重要轉(zhuǎn)折期，也是預(yù)防性干預(yù)的潛在窗口。

RUNX1：T細(xì)胞衰老的剎車因子

通過基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子RUNX1下游靶基因在免疫衰老時(shí)鐘中權(quán)重最高。RUNX1是一種T細(xì)胞年輕因子——其表達(dá)水平的維持有助于對(duì)抗T細(xì)胞衰老，過表達(dá)則可逆轉(zhuǎn)衰老特征。RUNX1蛋白水平在CD4?和CD8? T細(xì)胞中隨年齡增長(zhǎng)顯著下降，且其在CD4? T細(xì)胞中的降低與衰老標(biāo)志物γ-H2A.X的積累呈負(fù)相關(guān)。功能實(shí)驗(yàn)證實(shí)RUNX1是T細(xì)胞衰老的關(guān)鍵調(diào)控因子：在年輕供體T細(xì)胞中敲除RUNX1，可誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯、衰老相關(guān)分泌表型（SASP）激活、CD8? T細(xì)胞端?？s短及細(xì)胞毒性功能下 降；而在老年供體 T細(xì)胞中過表達(dá)RUNX1，則能逆轉(zhuǎn)上述衰老特征——包括恢復(fù)共刺激分子CD27的表達(dá)（從而增強(qiáng)T細(xì)胞活化與記憶能力）、延長(zhǎng)端粒。機(jī)制層面，RUNX1在CD8? T細(xì)胞中結(jié)合并激活一系列調(diào)控T細(xì)胞活化與免疫應(yīng)答的關(guān)鍵基因，維持T細(xì)胞的年輕態(tài)轉(zhuǎn)錄特征。體內(nèi)過繼性實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證了RUNX1在生理微環(huán)境中能夠賦予T細(xì)胞抵抗衰老的能力。該研究使RUNX1成為經(jīng)驗(yàn)證的可靶向人T細(xì)胞衰老的內(nèi)在調(diào)控因子。

轉(zhuǎn)錄因子重激活：賦能老年免疫治療

該研究基于單細(xì)胞分辨率建立了人類免疫衰老時(shí)鐘，從細(xì)胞組成、轉(zhuǎn)錄調(diào)控、免疫組庫(kù)等多維度精準(zhǔn)量化免疫衰老，并鎖定T細(xì)胞為免疫衰老的核心驅(qū)動(dòng)群體。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)鑒定出轉(zhuǎn)錄因子RUNX1作為可靶向的T細(xì)胞衰老調(diào)控因子，提出“轉(zhuǎn)錄因子重激活”延緩免疫衰老的新策略。這一成果將免疫衰老轉(zhuǎn)化為一個(gè)可量化、可干預(yù)的系統(tǒng)性生物學(xué)框架，為開發(fā)針對(duì)老年人群免疫功能衰退的干預(yù)手段奠定了理論基礎(chǔ)，尤其為提升CAR-T等T細(xì)胞免疫療法在老年患者中的持久性提供了潛在優(yōu)化路徑。未來，圍繞RUNX1在不同免疫細(xì)胞類型、不同衰老相關(guān)疾病中的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，及其與其他衰老通路的交互作用，仍需深入探索。作為被驗(yàn)證的 人類T 細(xì)胞年輕因子，RUNX1將為實(shí)現(xiàn)健康老齡化提供科學(xué)路徑，并推動(dòng)免疫增齡干預(yù)走向臨床轉(zhuǎn)化。

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2026.02.007

制版人： 十一

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