在淋巴瘤的診療過程中，病理診斷是決定治療方向的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。然而，許多患者及家屬常常陷入困惑：為何已經(jīng)做了活檢，卻依然無法得到明確的診斷結(jié)論？為何需要奔波于多家醫(yī)院，進行反復(fù)會診？

針對這些疑問，高博診斷中心高子芬教授、北京博仁醫(yī)院林躍輝醫(yī)生，為大家詳細講解淋巴瘤診斷的復(fù)雜性，以及整合診斷的重要意義。

一、淋巴瘤的基本特征

淋巴瘤具有三個核心特征，值得患者和家屬了解：

1. 發(fā)病部位廣泛。除指甲和頭發(fā)外，淋巴瘤可發(fā)生于全身任何部位——淋巴結(jié)、頭頸部、胸腔、腹腔、皮膚、骨骼等均可受累。

2. 治療前景良好。淋巴瘤是治療反應(yīng)最好的惡性腫瘤之一，部分亞型通過化療、靶向治療等手段可獲得非常高的治愈率。

3. 診斷難度大。淋巴瘤細胞與正常淋巴細胞在形態(tài)上高度相似。多數(shù)惡性腫瘤細胞形態(tài)異常，易于識別，而淋巴瘤細胞僅是正常淋巴細胞在分化過程中停滯于某一階段后惡性增殖。因此，單憑細胞形態(tài)難以判斷其良惡性。

二、整合診斷的必要性

淋巴瘤的病理診斷不能僅依賴顯微鏡形態(tài)觀察，而需整合多種技術(shù)手段：

1. 形態(tài)學(xué)檢測是基礎(chǔ)：蘇木精-伊紅染色與形態(tài)學(xué)可初步鑒別炎癥、反應(yīng)性增生與腫瘤，通過顯微鏡觀察細胞大小、形態(tài)、排列方式，是病理診斷的起點。但形態(tài)學(xué)信息有限，無法準確判斷細胞分化和成熟程度。

2. 免疫表型確定是關(guān)鍵：利用多種抗體，可在細胞層面（流式細胞術(shù)）和組織層面（免疫組化的方法）將瘤細胞標記出來，結(jié)合Ki-67、間變性淋巴瘤激酶融合基因（ALK）、MYC等指標鑒別良惡性、瘤細胞的免疫表型和成熟程度。T細胞淋巴瘤與B細胞淋巴瘤的治療方案存在顯著差別，因此這一鑒別至關(guān)重要。

3. 分子檢測是重要補充：部分異常在蛋白水平無法顯現(xiàn)，需借助FISH、PCR、二代測序（NGS）等分子技術(shù)，通過篩查腫瘤變異可為惡性病變提供基因?qū)用娴姆肿右罁?jù)。

但是要注意：分子檢測結(jié)果不能脫離形態(tài)和免疫標記獨立解釋，只能作為驗證和補充。

上述三方面結(jié)合：

即為“整合診斷”。通過形態(tài)+蛋白+分子，進行綜合分析以得出結(jié)論。當然臨床的表現(xiàn)及實驗室檢查也是非常重要的。

在發(fā)達國家，血液腫瘤的整合診斷通常由病理醫(yī)生簽發(fā)報告的，相關(guān)實驗室也是屬于病理科統(tǒng)一管理的；在國內(nèi)，因歷史等原因各項技術(shù)分屬不同科室，整合其各自的結(jié)果有一定難度，但整合診斷理念正逐步推廣，其提高病理診斷的精準性是顯而易見的。

三、診斷分級及其臨床意義

病理報告中的用語直接決定能否啟動治療。診斷分級的內(nèi)涵為：

1. 一級診斷：如“某某淋巴瘤”，表示診斷依據(jù)充分、結(jié)論明確。此類報告可指導(dǎo)臨床醫(yī)生制定治療方案。

2. 二級診斷：如“符合……”“考慮……”“傾向……”“可能……”，表示診斷存在不確定性，此類報告不宜直接指導(dǎo)治療。若依據(jù)不明確診斷即開始治療，一旦方向錯誤，患者可能喪失調(diào)整方案的機會。

病理醫(yī)生持謹慎態(tài)度，是因為診斷錯誤可能導(dǎo)致后續(xù)治療無效，甚至造成不可逆損害。

四、淋巴瘤誤診的常見原因

淋巴瘤的誤診率不低，如在某醫(yī)院收治的2000余例難治復(fù)發(fā)淋巴瘤患者中，初診錯誤率接近40%。該數(shù)據(jù)發(fā)表后引起關(guān)注，但此現(xiàn)象并非中國特有。法國一項涉及3萬余例的研究顯示，近20%的診斷會影響治療方向。

誤診原因復(fù)雜，主要包括：

1. 標本問題：穿刺未取到病變組織，或標本固定不及時導(dǎo)致組織自溶。

病變獲取的方法，主要包括切除活檢、粗針穿刺活檢和細針穿刺活檢。

切除活檢為可疑惡性結(jié)節(jié)首選，可獲完整組織，診斷與分期準確率達96.8% 。

粗針穿刺活檢目前應(yīng)用廣泛，但在很少的情況也存在樣本的取材不足或代表性不全面的問題。我們不建議細針穿刺活檢進行淋巴瘤診斷，細針獲得的基本是細胞成分，我們已經(jīng)說過，淋巴瘤細胞的形態(tài)是淋巴細胞轉(zhuǎn)化過程中的形態(tài)特點，沒有結(jié)構(gòu)可以協(xié)助，基本不能診斷。

2. 疾病不典型：部分病例形態(tài)特殊，難以歸類。

3. 檢查不完整：必要的免疫標記或分子檢測未進行。

4. 技術(shù)限制：基層機構(gòu)檢測結(jié)果質(zhì)量控制有問題，缺乏相應(yīng)檢測平臺。

5. 經(jīng)驗因素：非血液病理?？漆t(yī)生，診斷思路可能存在局限。

因此，疑難病例的會診是保證診斷準確性的必要環(huán)節(jié)。

五、整合診斷的實踐：一例病例分析

下面分享一個病例，通過這個病例可以看出整合診斷的完整流程。

真實案例

患者為22歲男性，2019年12月起出現(xiàn)面部浮腫、嘴唇增厚、肝脾腫大，后逐漸出現(xiàn)言語含糊、精神異常。兩年間，患者于上海多家醫(yī)院就診，先后接受口唇活檢、扁桃體切除、腦部立體定位穿刺等檢查，均未獲得明確診斷。

2021年9月，患者轉(zhuǎn)診至高醫(yī)生所在醫(yī)院。團隊調(diào)閱既往切片后發(fā)現(xiàn)：病人口唇活檢標本：細胞增生密集，但形態(tài)不典型。腦部穿刺標本：可見異常細胞，但缺乏標記，無法定性。

皮膚活檢：未見異常。團隊建議再次活檢。家屬配合下，于B超引導(dǎo)下從患者肩胛上臂肌肉增厚處取樣。

檢查結(jié)果顯示

形態(tài)學(xué)方面：正常肌肉纖維被大量破壞，由異常細胞取代，細胞單一性，中等偏大、胞漿透明，形態(tài)高度提示T細胞腫瘤。

免疫表型方面：細胞呈CD8陽性，為殺傷性T細胞，增殖指數(shù)Ki-67較高，并伴有其他T細胞標記物的丟失。

分子檢測結(jié)果：流式細胞術(shù)和基因重排檢測結(jié)果均證實T細胞呈單克隆性，支持腫瘤診斷。

這個病人最終診斷為“成熟T細胞淋巴瘤”（亞型罕見未能細分，但已明確為T細胞來源惡性腫瘤）。

診斷明確后，臨床醫(yī)生制定針對性治療方案。治療兩個月后復(fù)查，全身病灶基本消失，腦部病灶明顯緩解，癥狀顯著改善。

該病例說明：精準診斷是精準治療的前提，整合診斷是實現(xiàn)精準診斷的有效途徑。

六、患者家屬如何配合實現(xiàn)精準診斷

關(guān)于患者家屬如何配合，有以下建議：

1. 關(guān)于標本。活檢部位一般選擇最異常的淋巴結(jié)，即最大、最硬的，而非僅憑大小。若非孤立性淋巴結(jié)腫大，活檢淋巴結(jié)部位優(yōu)先順序為鎖骨上、頸部、腋窩、腹股溝。

淋巴結(jié)活檢宜取完整、短徑在1.5-2厘米的淋巴結(jié)。穿刺標本存在取樣偏差風險。標本取出后應(yīng)及時固定，避免組織自溶影響檢測。

2. 關(guān)于借片。部分機構(gòu)僅提供白片而不外借原單位的染色片（HE及免疫組化片）。需注意，白片切取的是樣本的不同層面（與病歷的復(fù)制是完全不同的），不能完全代表原始病變。若能獲取原始染色切片，對診斷更有價值。

3. 關(guān)于資料。會診時應(yīng)攜帶完整資料，包括既往病理報告、影像資料、治療經(jīng)過。治療無效的信息尤為重要，可能提示診斷存在問題。

4. 關(guān)于補充檢查或檢測。若醫(yī)生建議加做免疫組化或分子檢測，應(yīng)予配合。這些檢查旨在明確診斷，否則難以指導(dǎo)下一步的治療。

七、腫瘤整合診斷的目標

血液腫瘤整合診斷旨在實現(xiàn)三個目標：

1. 提供明確診斷——使臨床醫(yī)生可依據(jù)一級診斷制定治療方案

2. 提供預(yù)后信息——如增殖指數(shù)、不良預(yù)后基因等。

3. 指導(dǎo)治療選擇——明確是否存在治療靶點、適合何種藥物。

精準診斷是精準治療的基礎(chǔ)，而個體化治療方案需建立在準確診斷之上。

最后要補充說明的是，病理醫(yī)生與患者、家屬的目標是一致的，共同面對的是疾病本身。目前，許多患者和家屬對病理知識的了解日益深入，這對醫(yī)患溝通具有積極意義。

結(jié)語

病理醫(yī)生過去常被視為“幕后工作者”，如今通過會診與患者面對面交流，醫(yī)患之間的相互理解也在加深。各個中心的病理團隊將持續(xù)推進整合診斷工作，力求診斷更準確、更及時，使更多患者受益。

聲明：專家意見僅做參考，具體治療請咨詢主治醫(yī)生。

專家介紹

高子芬

高博診斷中心

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部/第三醫(yī)院

北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部病理學(xué)二級教授，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師。享受國務(wù)院特殊津貼。

從事病理教學(xué)、醫(yī)療和科研工作40余年。華人檢驗與病理醫(yī)師協(xié)會副會長、CSCO抗淋巴瘤聯(lián)盟副主席、CSCO智慧醫(yī)療專家委員會委員、中國抗癌協(xié)會血液腫瘤專業(yè)委員會常委、《白血病·淋巴瘤》雜志副主任編委、首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院病理科學(xué)科帶頭人、北京海思特醫(yī)學(xué)檢驗實驗室病理中心特聘專家、首都醫(yī)科大學(xué)臨床檢驗中心特聘專家、高博集團淋巴瘤研究院特級專家。

近年來致力于血液病理診斷模式的國際化，積極溝通，統(tǒng)一認識，引導(dǎo)血液腫瘤相關(guān)檢測技術(shù)的結(jié)果共享，強化技術(shù)環(huán)節(jié)的質(zhì)控，推動血液腫瘤診斷與國際接軌，為臨床及時提供準確的診斷報告。

專家介紹

林躍輝

北京高博博仁醫(yī)院

高博醫(yī)學(xué)（血液?。┍本┭芯恐行谋本└卟┎┤梳t(yī)院血液一科（血液/腫瘤）九病區(qū)主任；副主任醫(yī)師；醫(yī)學(xué)碩士。

從事血液科工作10余年。主要從事白血病的化療及免疫治療，從事CAR-T細胞治療多年，熟悉CAR-T細胞治療風險的處理，并熟知各種免疫治療的異同及其相互之間的橋接等等治療方案的調(diào)整，以及免疫治療、化療與移植之間的橋接工作等。

專業(yè)擅長：

進入臨床工作之前，學(xué)習過血液病相關(guān)的特殊檢驗技術(shù)，擅長各種常見血液系統(tǒng)疾病的診斷及治療，熟知血液系統(tǒng)疾病各種特殊檢查，有豐富的血液病的鑒別診斷經(jīng)驗。

內(nèi)容來源 | 心方向兒童