撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細胞療法已成為治療復(fù)發(fā)和難治性 B 細胞惡性腫瘤的有效手段，但在實際臨床應(yīng)用中，約 60%的患者最終會出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥。

之前的研究表明，免疫抑制分子和細胞亞群是限制 CAR-T 療效的關(guān)鍵因素。免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME），包括調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）、髓源性抑制細胞（MDSC）、腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）以及由缺氧驅(qū)動的腺苷和 IL-10 等分子，是阻礙 CAR-T 細胞療效的一個主要障礙。此外，CAR-T 細胞功能障礙或持續(xù)性降低，表現(xiàn)為細胞毒性減弱和抑制性受體表達升高，是另一個重大障礙。評估 CAR-T 細胞擴增與治療效果之間相關(guān)性的臨床試驗發(fā)現(xiàn)，輸注后較高的 CAR-T 細胞水平與腫瘤負荷并無關(guān)聯(lián)，這表明免疫抑制分子或細胞亞群可能在介導(dǎo) CAR-T 細胞療法反應(yīng)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。然而，這種由免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（ITME）介導(dǎo)的 CAR-T 細胞功能障礙背后的確切機制，目前仍知之甚少。

近日，同濟大學(xué)楊靜教授、梁愛斌教授及中國科學(xué)院合肥物質(zhì)科學(xué)研究院劉青松教授作為共同通訊作者（侯明琪、齊紫平、張文君、李桂明為論文共同第一作者）在Nature Communications期刊發(fā)表了題為：Timosaponin AIII enhances CAR-T cell potency and prevents relapse through impairing CAR-Tregs 的研究論文。

該研究首次發(fā)現(xiàn)，來自中藥知母的臨床階段藥物——知母皂苷AIII（TAIII），能夠精準(zhǔn)清除CAR-Treg細胞，顯著增強CAR-T細胞療法的抗腫瘤效果，并有效防止復(fù)發(fā)。

CAR-T 細胞療法，已徹底改變了復(fù)發(fā)/難治性彌漫性大 B 細胞淋巴瘤（DLBCL）的治療，但由調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg）驅(qū)動的耐藥性限制了其療效。

在這項新研究中，研究團隊通過首創(chuàng)的 Treg 功能高通量篩選系統(tǒng)，從 3000 余種天然產(chǎn)物及已上市藥物中成功鎖定了知母皂苷AIII（TAIII），這是一種從中藥知母中提取的甾體皂苷類化合物，其作為抗皺劑已完成二期臨床試驗。該研究表明，TAIII 是一種有效的 CAR-T 功能調(diào)節(jié)劑，能夠清除 CAR-Treg 細胞并增強效應(yīng)細胞活性。

從機制上來說，TAIII 通過與膽固醇競爭，作為 A2AR 的別構(gòu)抑制劑，抑制 CREB 依賴的 FoxP3 轉(zhuǎn)錄，并破壞 A2AR-Treg 軸。在體外和體內(nèi)消除 A2AR 或 Treg 可消除 TAIII 的活性，證實了其特異性。

在實體瘤模型中，TAIII 可減少腫瘤內(nèi) Treg，增加 CD8? T 細胞浸潤，并增強 PD-1 阻斷的作用。重要的是，TAIII 能夠促進中央記憶 T 細胞的形成，并增強 CAR-T 細胞的細胞毒性細胞因子分泌。在臨床前模型中，使用 TAIII 預(yù)先處理，或?qū)?TAIII 與 CAR-T 細胞聯(lián)合使用，可顯著增強 CAR-T 細胞的擴增、持久性和抗腫瘤活性，有助于克服各種腫瘤模型中的腫瘤復(fù)發(fā)。

這些發(fā)現(xiàn)確立了 TAIII 是一種有效的 CAR-T 細胞佐劑，并提供了證據(jù)表明這種天然產(chǎn)物可減少調(diào)節(jié)性 T 細胞（Treg），從而改善 CAR-T 細胞的功能、延長治療持久性，防止治療耐藥性。這項研究為改善 CAR-T 細胞療法提供了一種更安全、更精準(zhǔn)的方法，為未來的臨床試驗奠定了寶貴的基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70867-5