晚期腎細(xì)胞癌（ advanced renal cell carcinoma,aRCC）惡性程度高、預(yù)后極差， 5 年生存率僅 11.7% 。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合酪氨酸激酶抑制 劑 聯(lián)合 方案已成為 aRCC 一線標(biāo)準(zhǔn)治療 ， 顯著改善患者的生存結(jié)局 。但臨床中仍 5%–20% 患者出現(xiàn)原發(fā)性或獲得性耐藥， 且傳統(tǒng) 生物標(biāo)志物（ PD-L1 、 TMB 等）對(duì) aRCC 療效預(yù)測(cè)效能有限，腫瘤微環(huán)境（ TME ） 介 導(dǎo)的免疫抑制耐藥機(jī)制尚未被系統(tǒng)解析 ，是 臨床亟待突破的關(guān)鍵難題。

應(yīng)該怎么做呢？

近日，解放軍總醫(yī)院泌尿外科醫(yī)學(xué)部 張旭院士團(tuán)隊(duì) 在 Nature Communications 上發(fā)表了題為 PD-1 blockade plus tyrosine kinase inhibitor remodels the tumor microenvironment in advanced renal cell carcinoma 的重要研究論文。研究基于多中心治療前后的腎癌樣本，構(gòu)建了靶免聯(lián)合治療誘導(dǎo)下的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組圖譜，系統(tǒng)解析了治療誘導(dǎo)的多細(xì)胞組成與功能狀態(tài)動(dòng)態(tài)重塑規(guī)律。首次提出并證實(shí)了 SAA + 腫瘤細(xì)胞 - CEACAM1 + 中性粒細(xì)胞 - TIM-3 + CD8 + T 細(xì)胞構(gòu)成的免疫抑制軸 在靶免聯(lián)合 治療耐藥中的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)作用。該研究突破了以T細(xì)胞為中心的傳統(tǒng)免疫耐藥認(rèn)知框架，首次將腫瘤細(xì)胞-中性粒細(xì)胞-免疫檢查點(diǎn)的跨細(xì)胞互作確立為腎癌靶免耐藥的核心調(diào)控模式，為耐藥患者的精準(zhǔn)分層及聯(lián)合干預(yù)提供了明確的分子靶點(diǎn)和轉(zhuǎn)化方向。

研究納入 34 例晚期腎癌患者的 61 個(gè)腫瘤樣本，整合自身臨床隊(duì)列與兩套公共單細(xì)胞數(shù)據(jù)集，經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)控后獲得 333,169 個(gè)高質(zhì)量單細(xì)胞 ，系統(tǒng)解析了 腎癌 聯(lián)合治療前后腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)重塑規(guī)律。明確了晚期腎癌聯(lián)合治療響應(yīng)的核心免疫特征： 應(yīng)答者以 CD8? T 細(xì)胞富集為標(biāo)志 ，而 非應(yīng)答者則表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞顯著浸潤(rùn) ，中性粒細(xì)胞的豐度與患者不良預(yù)后直接相關(guān)。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對(duì)中性粒細(xì)胞進(jìn)行高分辨率分群，鑒定出 6 個(gè)轉(zhuǎn)錄異質(zhì)性亞群，其中 VEGFA?CEACAM1? 中性粒細(xì)胞 為核心免疫抑制亞群，僅在耐藥患者治療后特異性擴(kuò)增。與此同時(shí)，研究首次發(fā)現(xiàn) SAA? 腫瘤細(xì)胞 在耐藥組中特異性富集，且經(jīng)聯(lián)合治療后進(jìn)一步擴(kuò)增，成為招募致病中性粒細(xì)胞、構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境的核心源頭。通過配體 - 受體互作分析、空間 轉(zhuǎn)錄組驗(yàn)證 及體內(nèi)外功能實(shí)驗(yàn)，團(tuán)隊(duì)完整闡明了耐藥核心通路： SAA? 腫瘤細(xì)胞 通過 CXCL14–CXCR4 通路特異性招募 VEGFA? 中性粒細(xì)胞， SAA 蛋白直接誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞 高表達(dá) 免疫檢查點(diǎn)配體 CEACAM1 ， CEACAM1 結(jié)合 CD8? T 細(xì)胞表面的 TIM-3 ，觸發(fā) PD-1?TIM-3?CD8?T 細(xì)胞耗竭，最終阻斷抗腫瘤免疫應(yīng)答，形成完整的 SAA–CEACAM1–TIM-3 耐藥軸。該研究實(shí)現(xiàn)了耐藥機(jī)制的理論突破， 也加速了 基礎(chǔ)研究到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化。團(tuán)隊(duì)證實(shí)，治療前患者血漿 SAA 水平可精準(zhǔn)區(qū)分應(yīng)答者與非應(yīng)答者，為晚期腎癌提供了簡(jiǎn)便的血液預(yù)測(cè)標(biāo)志物， 未來可 用于臨床患者的精準(zhǔn)分層。

解放軍總醫(yī)院泌尿外科醫(yī)學(xué)部主任醫(yī)師王保軍為論文通訊作者，慈維敏、 馬鑫、張旭、黃燕為論文共同通訊作者。解放軍總醫(yī)院泌尿外科醫(yī)學(xué)部副主任醫(yī)師顧良友為本文第一作者，張琪、梁?jiǎn)?、彭程、王耀輝為論文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41467-026-70978-z

制版人： 十一

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