氯胺酮的單次亞麻醉劑量即可通過(guò)一種完全不同的機(jī)制誘導(dǎo)出快速且持久的抗抑郁效果，這一發(fā)現(xiàn)代表了抑郁癥藥物治療領(lǐng)域最重大的突破之一。

基于此，2026年4月8日，瑞典斯德哥爾摩卡羅林斯卡學(xué)院臨床神經(jīng)科學(xué)系Per Svenningsson研究團(tuán)隊(duì)在《Molecular Psychiatry》雜志發(fā)表了“Adenosine surges: A step forward in understanding antidepressant actions of ketamine”揭示了腺苷激增：理解氯胺酮抗抑郁作用的一大步。

近期在《自然》雜志上發(fā)表的研究（Adenosine signalling drives antidepressant actions of ketamine and ECT），通過(guò)鑒定出不依賴于NMDA受體的瞬態(tài)腺苷激增是這些抗抑郁作用背后的匯聚機(jī)制，實(shí)現(xiàn)了概念和技術(shù)上的重大進(jìn)步。

幾十年來(lái)，傳統(tǒng)單胺類抗抑郁藥起效延遲的特點(diǎn)，既塑造了臨床預(yù)期，也影響了機(jī)制假說(shuō)，強(qiáng)化了這樣一種觀點(diǎn)：即有意義的抗抑郁療效必然需要數(shù)周的分子和突觸重塑。然而，(R,S)-氯胺酮即時(shí)抗抑郁作用的發(fā)現(xiàn)，不僅滿足了未竟的臨床需求，還揭示了抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)的基本新見解。嘌呤能信號(hào)傳導(dǎo)及特定受體亞型（包括腺苷受體）的作用，經(jīng)常被認(rèn)為與神經(jīng)精神及情緒障礙有關(guān)。目前的主流模型強(qiáng)調(diào)谷氨酸能去抑制是氯胺酮抗抑郁療效的主要基礎(chǔ)即阻斷抑制性中間神經(jīng)元上的NMDA受體，會(huì)暫時(shí)降低GABA能張力，導(dǎo)致谷氨酸釋放爆發(fā)和興奮性驅(qū)動(dòng)增加。這種增強(qiáng)的神經(jīng)元興奮促進(jìn)了突觸間隙中腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）的釋放，進(jìn)而觸發(fā)下游信號(hào)通路，這對(duì)于新突觸的形成、成熟和功能至關(guān)重要。然而，在此背景下，值得注意的是，像美金剛（memantine）這樣的NMDA受體拮抗劑也能引發(fā)類似氯胺酮的去抑制效應(yīng)，但卻不會(huì)產(chǎn)生抗抑郁作用。確實(shí)，越來(lái)越多的證據(jù)表明，氯胺酮的分子靶點(diǎn)不僅僅局限于NMDA受體的拮抗。

研究證明氯胺酮和電休克療法（ECT）會(huì)在內(nèi)側(cè)前額葉皮層（PFC）觸發(fā)細(xì)胞外腺苷的快速激增。雖然研究將PFC確定為主要作用部位，但其臨床效應(yīng)可能涉及更廣泛的網(wǎng)絡(luò)，例如海馬，此前已有研究將其與氯胺酮介導(dǎo)的腺苷機(jī)制聯(lián)系起來(lái)。

圖一 關(guān)于(R,S)-氯胺酮觸發(fā)內(nèi)側(cè)前額葉皮層腺苷激增及其潛在機(jī)制的總結(jié)模型

Yue及其同事的研究不僅技術(shù)精湛，更具有統(tǒng)一理論的野心。他們利用高時(shí)空分辨率的基因編碼腺苷sensor，結(jié)合細(xì)胞類型特異性的代謝和受體操作，提供了令人信服的證據(jù)：氯胺酮和電休克療法這兩種快速抗抑郁手段，都能在情緒調(diào)節(jié)回路（特別是內(nèi)側(cè)前額葉皮層）中觸發(fā)細(xì)胞外腺苷的快速、劑量依賴性激增。

這種激增的機(jī)制是：氯胺酮通過(guò)調(diào)節(jié)線粒體中的三羧酸循環(huán)來(lái)增加細(xì)胞內(nèi)腺苷，隨后通過(guò)平衡核苷酸轉(zhuǎn)運(yùn)體將其釋放到細(xì)胞外空間。值得注意的是，這種腺苷激增并不依賴于神經(jīng)元活動(dòng)的改變，這與以往認(rèn)為“神經(jīng)元興奮導(dǎo)致腺苷增加”的認(rèn)知不同。雖然傳感器的使用提供了高分辨率，但腺苷激增具體發(fā)生在突觸間隙還是突觸外空間，以及不同受體庫(kù)如何協(xié)調(diào)回路同步，仍是待解之謎。

研究表明，藥理學(xué)刺激腺苷受體可以產(chǎn)生抗抑郁作用。反之，阻斷腺苷受體信號(hào)傳導(dǎo)則會(huì)抵消氯胺酮的療效。這對(duì)臨床治療有重要啟示：咖啡因作為腺苷受體拮抗劑，理論上可能會(huì)抵消氯胺酮和電休克療法的有益作用。不過(guò)情況很復(fù)雜，因?yàn)榭Х纫虮旧硪灿薪档鸵钟麸L(fēng)險(xiǎn)的作用。

Yue等人的研究整合了突觸、代謝和回路層面的觀察，形成連貫?zāi)Ｐ?。A1和A2A受體均參與抗抑郁作用，敲除其中任一受體，都會(huì)抵消氯胺酮和電休克療法的療效，且氯胺酮提升腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的能力會(huì)完全消失。

兩者存在明顯不對(duì)稱性：選擇性激活A(yù)1受體可重現(xiàn)氯胺酮的急性及持續(xù)抗抑郁效果，而激活A(yù)2A受體僅能產(chǎn)生短暫改善，這可能與內(nèi)側(cè)前額葉皮層中A1受體表達(dá)量遠(yuǎn)高于A2A受體有關(guān)。腺苷通過(guò)A1受體急性抑制突觸傳遞，這種活動(dòng)減少會(huì)觸發(fā)“穩(wěn)態(tài)突觸可塑性”，通過(guò)暫時(shí)抑制解除翻譯限制，引發(fā)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子反彈式合成，最終實(shí)現(xiàn)突觸增強(qiáng)。

該研究發(fā)現(xiàn)：氯胺酮可降低細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP比率、增加細(xì)胞外腺苷，并且不會(huì)引發(fā)過(guò)度鈣信號(hào)或癲癇樣活動(dòng)，挑戰(zhàn)了“快速抗抑郁需高度興奮狀態(tài)”的傳統(tǒng)假設(shè)。氯胺酮的抗抑郁作用并不是單純放大興奮性傳遞，而是通過(guò)代謝驅(qū)動(dòng)的抑制性反饋機(jī)制快速再平衡功能失調(diào)的神經(jīng)回路。

該研究為抗抑郁藥物開發(fā)指明三大方向：一是增加腺苷水平的氯胺酮衍生物，無(wú)需拮抗NMDA受體即可發(fā)揮強(qiáng)效作用；二是解決A1受體廣泛分布于外周組織進(jìn)而導(dǎo)致全身性給藥易引發(fā)副作用的問(wèn)題；三是通過(guò)間接調(diào)節(jié)腺苷代謝或開發(fā)偏向性激動(dòng)劑，優(yōu)先激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)信號(hào)通路，并在此基礎(chǔ)上優(yōu)化治療窗口。

總結(jié)

綜上，以上研究結(jié)合多種先進(jìn)技術(shù)表明了氯胺酮快速抗抑郁療效源于腺苷的短暫局部神經(jīng)調(diào)節(jié)激增，鞏固了腺苷受體信號(hào)傳導(dǎo)的核心機(jī)制地位。

文章來(lái)源：

https://doi.org/10.1038/s41380-026-03594-4

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09755-9

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