摘要：羅氏與 C4 Therapeutics 達(dá)成抗體靶向蛋白降解劑（DAC）合作，支付 2000 萬(wàn)美元預(yù)付款，承諾超 10 億美元里程碑款項(xiàng)，聯(lián)手開(kāi)發(fā) 2 款腫瘤靶點(diǎn) DAC 藥物。這是雙方延續(xù)十年的合作再升級(jí)，羅氏寄望 DAC 突破傳統(tǒng) ADC 的毒性與耐藥難題，也折射出全球藥企扎堆布局下一代偶聯(lián)技術(shù)的行業(yè)趨勢(shì)。十年老友再聯(lián)手 2000 萬(wàn)開(kāi)啟新賭局

生物醫(yī)藥前沿的合作，總帶著幾分 “信仰之躍” 的意味。

4 月 9 日，羅氏正式官宣與 C4 Therapeutics 的 DAC 合作，2000 萬(wàn)美元預(yù)付款直接到賬，后續(xù)研發(fā)、監(jiān)管、商業(yè)化里程碑總額更是突破 10 億美元。這筆交易不是突發(fā)牽手，而是一段十年合作的自然延續(xù)。

回溯到 2016 年，C4T 剛從隱秘狀態(tài)浮出水面，羅氏僅憑小鼠實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)就敲定合作，彼時(shí)是第一次 “盲投”。十年間合作幾經(jīng)調(diào)整，就連 EGFR 項(xiàng)目都宣告終止，雙方卻始終沒(méi)有斷開(kāi)聯(lián)結(jié)。

羅氏全球研究技術(shù)合作負(fù)責(zé)人 Barbara Lueckel 直言，這一次依舊是 “信仰之躍”，只是底氣換成了十年磨合的信任。對(duì)比之下，默克 2023 年與 C4T 達(dá)成的 DAC 合作，僅一年多就宣告終止，6 億美元里程碑徹底落空。

坦白講，能讓羅氏放棄短期收益、堅(jiān)持長(zhǎng)期綁定，C4T 的 DAC 技術(shù)，顯然藏著讓巨頭動(dòng)心的底牌。

DAC：ADC + 蛋白降解 繞開(kāi)老療法死穴

DAC 到底是什么，能讓羅氏甘愿砸下重金？

它站在 ADC 和靶向蛋白降解劑（TPD）的交叉點(diǎn)上。和 ADC 一樣靠抗體精準(zhǔn)靶向病灶，核心區(qū)別在于載荷 ——DAC 不帶化療毒素，而是裝載蛋白降解分子，靠降解致癌蛋白殺死癌細(xì)胞，而非廣譜細(xì)胞毒性。

羅氏看中的，正是這份差異化。傳統(tǒng) ADC 的毒素載荷，總會(huì)帶來(lái)毒性困擾，耐藥問(wèn)題也遲遲難解。DAC 的作用機(jī)制，從根源上降低了毒副反應(yīng)，也更難觸發(fā)耐藥。

C4T CEO Andrew Hirsch 說(shuō)得更直白，這類技術(shù)尤其適合自帶毒性風(fēng)險(xiǎn)的靶點(diǎn)，抗體既能精準(zhǔn)遞送載荷，還能同時(shí)激活受體發(fā)揮額外作用。相當(dāng)于給蛋白降解劑裝上了 “精準(zhǔn)導(dǎo)航”，把療效拉滿、風(fēng)險(xiǎn)壓低。

技術(shù)藏著復(fù)雜度 羅氏執(zhí)意啃硬骨頭

光鮮的前景背后，DAC 的研發(fā)門檻高得嚇人。

ADC 能成立，是因?yàn)槎舅剌d荷效力極強(qiáng)，少量連接就能起效，還不會(huì)影響抗體靶向性、避免聚集。蛋白降解劑雖 potency 不低，卻需要更高的裝載比例，分子設(shè)計(jì)、連接方式稍有不慎，就會(huì)滿盤皆輸。

這是行業(yè)公認(rèn)的技術(shù)硬骨頭，羅氏卻主動(dòng)迎了上去。Lueckel 的態(tài)度很堅(jiān)決，生物醫(yī)藥研發(fā)不能只依賴傳統(tǒng)小分子，復(fù)雜模態(tài)必須攻克，哪怕前路充滿未知。

按照合作分工，羅氏負(fù)責(zé)篩選設(shè)計(jì)抗體，C4T 用 Torpedo 平臺(tái)打造降解載荷，最終由羅氏完成偶聯(lián)與后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)。雙方暫未披露靶點(diǎn)，只留了一個(gè)新增第三靶點(diǎn)的選擇權(quán)，把靈活性握在手里。

賽道持續(xù)升溫 巨頭扎堆搶位

DAC 早已不是冷門概念，全球藥企正扎堆涌入。

百時(shí)美施貴寶 2023 年砸 1 億美元預(yù)付款拿下 Orum 的 DAC 項(xiàng)目，候選藥已進(jìn)入 1 期臨床；輝瑞收購(gòu) Seagen 后，也保留了與 Nurix 的 DAC 合作，布局炎癥與腫瘤領(lǐng)域。

我更愿意相信，這不是簡(jiǎn)單的跟風(fēng)，而是行業(yè)對(duì)下一代抗癌技術(shù)的集體判斷。ADC 的紅利見(jiàn)頂，蛋白降解的落地難題待解，DAC 恰好踩中了兩者的融合突破口。

羅氏的這筆投資，是對(duì) C4T 的認(rèn)可，更是對(duì) DAC 賽道的背書(shū)。至于這項(xiàng)復(fù)雜技術(shù)能否真正走出實(shí)驗(yàn)室、改寫(xiě)抗癌格局，還要等臨床數(shù)據(jù)給出最終答案。

參考來(lái)源：https://www.fiercebiotech.com/biotech/roche-takes-leap-faith-20m-bet-c4ts-antibody-targeted-protein-degraders

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