撰文 |Sure

大量研究表明，運動可以逆轉(zhuǎn)或改善腦老化的多個細胞與分子特征【1-3】。在海馬（負責學習記憶、對老化很敏感）中，跑輪運動可提升再生能力、增強突觸可塑性、降低神經(jīng)炎癥，并改善老年小鼠的認知表現(xiàn)【2】。在阿爾茨海默病 （AD） 相關動物模型中，運動也能改善學習與記憶；在人群中，身體活動與癡呆風險降低、認知衰退減緩以及癡呆發(fā)病延遲相關【4】。盡管運動有效，但老年人常受骨關節(jié)、心肺或其他合并癥限制，難以穩(wěn)定執(zhí)行足量運動。因此，一個重要轉(zhuǎn)化方向是：能否用運動替代策略，在不運動的情況下獲得類似的 收益 。 以往 研究表明， 將運動 過的 小鼠血漿給久坐 不動 小鼠進行系統(tǒng)性輸注，可轉(zhuǎn)移運動對老年腦的益處 而 不依賴實際運動。 這種益處是源于一種運動誘導的 循環(huán)因子（exerkine，運動分泌因子） ——糖基磷脂酰肌醇（GPI）特異性磷脂酶D1（GPLD1）【5-7】。 GPLD1主要由肝臟產(chǎn)生并入血 ， 提高外周GPLD1能改善老年小鼠認知 。 但關鍵科學問題是 GPLD1能切割超過 100種潛在的GPI錨定蛋白 ，并且 GPLD1本身并不容易進入腦組織，卻能改善認知 。這些現(xiàn)象 提示存在外周到腦的間接機制，尤其可能通過血液 — 腦界面結(jié)構(gòu)實現(xiàn)。

近日， 來自 美國 加州大學舊金山分校 的 Saul A. Villeda 課題組 在 Cell 上 發(fā)表了論文 Liver exerkine reverses aging- and Alzheimer’s-related memory loss via vasculature 。 本研究揭示運動誘導的肝源因子GPLD1通過切割腦血管內(nèi)皮TNAP改善血腦屏障功能，從而逆轉(zhuǎn)衰老和阿爾茨海默病相關的分子病理與認知缺陷，提出了一種無需直接進入大腦即可干預腦衰老的新策略。

GPLD1有大量潛在底物，若不找到關鍵下游靶點，就無法解釋其作用鏈，也難以轉(zhuǎn)化為可控治療策略。 作者推測 腦血管內(nèi)皮表面的GPI錨定蛋白是外周因子不入腦卻能影響腦的合理 解釋 。 為了驗證這個推測，作者 通過兩類方法在體內(nèi)模擬運動誘導的肝GPLD1升高 ，隨后 用候選GPI錨定蛋白策略，結(jié)合公開scRNA-seq與腦內(nèi)皮轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)篩選老化上調(diào)的腦血管GPI錨定蛋白 ，作者將目標鎖定為TNAP。研究發(fā)現(xiàn)， TNAP是GPLD1可切割的GPI錨定底物 ， 老化導致腦血管TNAP表達 和 活性升高；運動或提升肝源GPLD1會降低血管TNAP蛋白與堿性磷酸酶活性。 這些結(jié)果表明 腦血管TNAP是GPLD1的直接底物，且肝-血-腦血管軸在老化中可被運動或GPLD1調(diào)節(jié)。

在 確定了GPLD1切割TNAP 后 ，仍需證明TNAP是否真的是功能性關鍵節(jié)點 ， 它的改變能否解釋血腦屏障（ Blood–Brain Barrier ,BBB） 與認知的改善。 作者首先研究 GPLD1對老年BBB功能的影響 ， 在老年小鼠中用肝特異AAV提高GPLD1，評估BBB通透性與運輸方式 。結(jié)果表明， 提高肝源GPLD1 可 減少海馬血管外滲漏、部分恢復受體介導運輸、降低Cav1上調(diào)，且海馬腦內(nèi)皮細胞轉(zhuǎn)錄組中相當比例的老化改變被 恢復為 更 偏向 年輕的方向（富集于炎癥、能量代謝、蛋白穩(wěn)態(tài)等通路）。 此外， 在年輕小鼠中僅僅提高腦血管TNAP就足以增加BBB滲漏、降低受體介導運輸、提高Cav1，并造成對象記憶與空間記憶缺陷。 這些結(jié)果表明，TNAP是老化相關BBB功能下降與部分認知損傷的因果性負調(diào)控因子；GPLD1則可通過改善BBB相關分子與運輸表型產(chǎn)生認知獲益的基礎。

在這個機制中，還需要 證明TNAP是GPLD1 改善 認知的必要環(huán)節(jié) ，尤其是 抑制TNAP可替代GPLD1， 同時 可用于AD模型 。為此，作者在老年小鼠中肝特異性提高GPLD1表達結(jié)合 海馬腦內(nèi)皮細胞 過表達TNAP。研究發(fā)現(xiàn)， 在老年小鼠中，強行恢復腦血管TNAP升高會部分抵消GPLD1在對象記憶與空間記憶上的認知獲益 。此外， BEC特異敲除 TNAP 或口服TNAPi可改善老年小鼠對象與空間記憶，并在海馬腦內(nèi)皮細胞與海馬實質(zhì)細胞層面誘導與GPLD1高度重疊的年輕化轉(zhuǎn)錄變化。 在 AD模型5xFAD 中， 運動 也能 提高肝GPLD1 。 提高肝源GPLD1或TNAPi均可逆轉(zhuǎn)AD相關海馬轉(zhuǎn)錄特征，改善神經(jīng)發(fā)生 和 突觸可塑性相關標志 ， 緩解Aβ沉積與病理指標 ，以及 多項行為與健康指標。

總的來說， 該研究發(fā)現(xiàn)運動可誘導肝臟分泌的循環(huán)因子 GPLD1，其通過切割并抑制腦血管內(nèi)皮上的 TNAP，改善血腦屏障功能，從而恢復衰老和阿爾茨海默病模型中的海馬轉(zhuǎn)錄狀態(tài)與認知功能。研究進一步證明，單獨抑制TNAP即可在不進行運動的情況下復現(xiàn)GPLD1的血管、分子和認知獲益，并在AD模型中減輕Aβ病理。該工作揭示了一條肝臟–腦血管–認知的外周代謝調(diào)控通路，為通過靶向腦血管而非直接進入大腦來干預腦衰老和神經(jīng)退行性疾病提供了全新的治療策略。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.01.024

制版人： 十一

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