撰文 | 阿童木

腸道是機(jī)體吸收營養(yǎng)、水分并維持代謝穩(wěn)態(tài)的重要器官。根據(jù)解剖結(jié)構(gòu)和功能差異，腸道可分為小腸和大腸，兩者在組織結(jié)構(gòu)、細(xì)胞組成以及生理功能上均存在明顯差異。腸上皮作為腸道與外界環(huán)境接觸的第一道屏障，其細(xì)胞類型和功能沿腸道長度方向呈現(xiàn)出顯著的區(qū)域化特征，這種空間分工對維持器官正常功能至關(guān)重要【1】。

傳統(tǒng)上，小腸被劃分為十二指腸、空腸和回腸三個功能區(qū)，但最新研究表明，小腸沿近端—遠(yuǎn)端軸實際上存在多個代謝區(qū)域，由特化的腸吸收細(xì)胞所標(biāo)記，并表現(xiàn)出不同的營養(yǎng)吸收與代謝特征【2】。目前認(rèn)為，這種區(qū)域分化主要由上皮細(xì)胞內(nèi)在的轉(zhuǎn)錄程序驅(qū)動，同時也受到飲食等外部因素的影響。然而，大腸中承擔(dān)吸收功能的結(jié)腸上皮細(xì)胞是否同樣存在類似的區(qū)域化 特征， 以及這種區(qū)域化是否受到外部信號調(diào)控，仍缺乏系統(tǒng)認(rèn)識 。

與此同時，腸腔內(nèi)棲息著數(shù)量龐大的微生物群落。沿腸道長度方向，微生物的數(shù)量和組成呈現(xiàn)明顯梯度變化，這種空間差異受到pH、氧氣濃度、內(nèi)容物流速以及黏液結(jié)構(gòu)等局部環(huán)境因素的影響【3】。微生物通過產(chǎn)生多種小分子代謝物與宿主發(fā)生代謝和信號層面的互作，這些代謝物同樣呈現(xiàn)區(qū)域化分布 。

理解外部信號，尤其是微生物代謝物，如何參與塑造腸上皮區(qū)域化，對于揭示腸道生理與疾病機(jī)制具有重要意義。許多腸道疾病表現(xiàn)出明顯的空間特異性【4】。例如，炎癥性腸病（IBD）中潰瘍性結(jié)腸炎主要累及遠(yuǎn)端結(jié)腸，而克羅恩病則可影響整個腸道并呈跳躍式分布。這種區(qū)域特異性提示局部微環(huán)境在疾病發(fā)生中發(fā)揮重要作用。然而，目前仍不清楚上皮區(qū)域化是否會影響組織對損傷的易感性，以及這種空間結(jié)構(gòu)如何與微生物組變化互作 。

近 日，加州大學(xué)洛杉磯分校 Ophir D. Klein 實驗室等在 Cell 雜志發(fā)表了題為 Microbiome-produced nicotinic acid controls colon regional identity and injury susceptibility 的研究文章， 發(fā)現(xiàn)結(jié)腸上皮的 “ 近端—遠(yuǎn)端 ” 區(qū)域身份并非由干細(xì)胞內(nèi)在程序決定，而是受到腸道微生物群的外源性調(diào)控。近端結(jié)腸微生物群產(chǎn)生并富集較高水平的煙酸，通過誘導(dǎo)PPARα信號建立近端上皮身份，并增強(qiáng)組織對損傷的抵抗能力 。IBD患者中，這種近端身份明顯丟失，提示微生物代謝物在結(jié)腸區(qū)域化及疾病易感性中具有重要作用。

作者 首先利用單細(xì)胞RNA測序分析對照、無菌以及抗生素處理小鼠的結(jié)腸和盲腸上皮細(xì)胞。結(jié)果鑒定出 三 種具有不同定位和功能特化的結(jié)腸上皮細(xì)胞類型 ：近端細(xì)胞富集脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，中段和遠(yuǎn)端細(xì)胞則主要與黏液功能和水分吸收相關(guān)，而盲腸細(xì)胞兼具近端和中段特征。這一空間模式在不同小鼠遺傳背景中均保持穩(wěn)定。

進(jìn)一步 研究發(fā)現(xiàn)， 抗生素處理或無菌狀態(tài)會顯著降低近端和盲腸特征基因的表達(dá)，而中段和遠(yuǎn)端特征受影響較小，表明 微生物耗竭使結(jié)腸基因表達(dá)趨于均一化 。將無菌小鼠重新定植常規(guī)微生物群后，近端區(qū)域模式得以恢復(fù)。相比之下，衰老相關(guān)的微生物組變化并不足以破壞這種區(qū)域化結(jié)構(gòu)。這些結(jié)果表明， 腸道微生物群在結(jié)腸上皮區(qū)域化的建立和維持中發(fā)揮 了 關(guān)鍵作用 。

為了進(jìn)一步探究區(qū)域化的決定因素， 作 者從近端、中段和遠(yuǎn)端結(jié)腸分離干細(xì)胞建立類器官 ，并 在缺乏微生物信號的培養(yǎng)條件下檢測區(qū)域特征基因表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，不同區(qū)域來源的干細(xì)胞在分化后能夠表達(dá)大部分其他區(qū)域的特征基因。例如，中段和遠(yuǎn)端類器官可表達(dá)60%–67%的近端特征基因，而近端和遠(yuǎn)端類器官可表達(dá)79%–97%的中段特征基因。總體來看， 結(jié)腸干細(xì)胞普遍具有分化為各區(qū)域類型上皮細(xì)胞的潛能，說明結(jié)腸區(qū)域身份主要由外部信號決定，而非干細(xì)胞內(nèi)在程序。

SCENIC轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)分析進(jìn)一步預(yù)測 到 PPARα 是與近端結(jié)腸上皮身份相關(guān)的重要轉(zhuǎn)錄因子。PPARα在體內(nèi)近端結(jié)腸上皮中富集表達(dá)，并在抗生素處理后明顯下降。體外實驗顯示，PPARα激動劑WY-14643處理結(jié)腸類器官后，近端特征基因顯著上調(diào)，包括Hmgcs2和Cbr3，同時脂肪酸和脂質(zhì)代謝相關(guān)通路被激活，而中段和遠(yuǎn)端特征基因基本不受影響。體內(nèi)實驗同樣表明，WY-14643處理小鼠可提高近端結(jié)腸Hmgcs2和Cbr3表達(dá)，而結(jié)腸上皮特異性敲除Ppara則導(dǎo)致HMGCS2和Abcb1a等近端基因表達(dá)下降。這些結(jié)果證明 PPARα是調(diào)控結(jié)腸近端上皮身份的重要轉(zhuǎn)錄因子 。

為了尋找微生物信號 的 來源， 作 者對結(jié)腸進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析 ，并 發(fā)現(xiàn)小鼠結(jié)腸代謝物同樣呈現(xiàn)明顯區(qū)域化，其中近端和遠(yuǎn)端區(qū)域均富集大量區(qū)域特異性代謝物?？股靥幚?使 近端結(jié)腸煙酸水平下降，而煙酰胺增加，提示 微生物參與了宿主煙酰胺向煙酸的轉(zhuǎn)化 。

體外實驗顯示，煙酸能夠優(yōu)先誘導(dǎo)近端特征基因表達(dá)，其中部分基因依賴PPARα信號（如Hmgcs2和Cbr3），部分則不依賴該通路（如Abcb1a和Apol10a）。體內(nèi)補(bǔ)充煙酸同樣 上調(diào) 近端HMGCS2表達(dá)，并使Cbr3和Abcb1a在中遠(yuǎn)端結(jié)腸異位表達(dá)。誘導(dǎo)近端基因表達(dá)的最低有效煙酸濃度接近近端結(jié)腸的生理水平。無菌小鼠重新定植微生物群后，煙酸在近端結(jié)腸的區(qū)域富集模式也得到恢復(fù)。這些結(jié)果表明， 煙酸是建立近端結(jié)腸上皮身份的重要微生物代謝物 。

作 者隨后探討了結(jié)腸區(qū)域化與損傷易感性之間的關(guān)系。在DSS誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型中，對照組小鼠的損傷主要集中在中段和遠(yuǎn)端結(jié)腸，而抗生素預(yù)處理改變了這一模式，使近端損傷增加、中遠(yuǎn)端損傷減少。補(bǔ)充煙酸能夠顯著降低抗生素處理小鼠的結(jié)腸損傷程度。類器官實驗進(jìn)一步表明，煙酸可以直接保護(hù)上皮細(xì)胞免受IFN-γ誘導(dǎo)的屏障損傷，且這種保護(hù)作用并不依賴于NAD的產(chǎn)生。在TnfΔARE/+克羅恩病小鼠模型中，常規(guī)飼養(yǎng)條件下小鼠發(fā)展出近端結(jié)腸炎癥，并伴隨近端特征基因表達(dá)下降，進(jìn)一步支持 微生物驅(qū)動的區(qū)域化結(jié)構(gòu)影響疾病易感性 。

作者 還分析了人類升結(jié)腸和降結(jié)腸的單細(xì)胞數(shù)據(jù) ，發(fā)現(xiàn) 約10%的區(qū)域特異性基因在小鼠和人類之間保守。盡管具體基因保守性有限，但功能區(qū)域化高度一致：升結(jié)腸富集脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，而降結(jié)腸則與黏液功能相關(guān)。人類類器官實驗進(jìn)一步證實，煙酸和PPARα激動劑均可誘導(dǎo)HMGCS2表達(dá)，且供體疾病狀態(tài)并不影響這一反應(yīng)。對克羅恩病患者升結(jié)腸樣本的分析顯示，升結(jié)腸特征基因在輕度病例中已顯著下降，在炎癥組織中降低更為明顯，其中HMGCS2在炎癥區(qū)域明顯減少。這些結(jié)果表明 結(jié)腸區(qū)域化 的功能特征在人類中保 守，且在活動性炎癥性腸病中喪失，支持近端身份具有保護(hù)作用的觀點 。

綜上所述， 本 研究揭示了一種由腸道微生物驅(qū)動的結(jié)腸空間結(jié)構(gòu)形成機(jī)制 。研究表明， 結(jié)腸上皮細(xì)胞的 “ 近端—遠(yuǎn)端 ” 區(qū)域身份依賴于腸道微生物產(chǎn)生的煙酸信號，通過激活PPARα通路建立近端上皮特征，并影響組織對炎癥損傷的易感性。這一發(fā)現(xiàn)從微生物代謝物角度揭示了腸道空間結(jié)構(gòu)調(diào)控的新機(jī)制，也為理解炎癥性腸病的區(qū)域特異性提供了新的線索 。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.02.007

制版人： 十一

參考文獻(xiàn)

1. Zwick, R.K. et al. Epithelial zonation along the mouse and human small intestine defines five discrete metabolic domains.Nat. Cell Biol.2024; 26:250-262

2. Elmentaite, R. et al. Cells of the human intestinal tract mapped across space and time.Nature. 2021; 597:250-255.

3. McCallum, G. et al . The gut microbiota and its biogeography.Nat. Rev. Microbiol.2024; 22:105-118.

4. Ananthakrishnan, A.N. et al. Environmental triggers in IBD: a review of progress and evidence.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.2018; 15:39-49

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