撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2020 年 11 月，DeepMind 推出了AlphaFold2，掀起了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域革命，它幾乎解決了困擾生物學(xué)界 50 年的“蛋白質(zhì)折疊問題”，實(shí)現(xiàn)了對(duì)蛋白質(zhì) 3D 結(jié)構(gòu)的快速、精準(zhǔn)預(yù)測(cè)，并于 2024 年獲得了諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可。

然而，它仍有一個(gè)關(guān)鍵限制：AlphaFold2 需要大量的同源序列信息作為輸入，這導(dǎo)致計(jì)算成本居高不下。

而現(xiàn)在，來自中國研究團(tuán)隊(duì)的一項(xiàng)最新研究成果有望改變這一局面，該研究提出了一個(gè)名為TDFold的新方法，能夠從單序列實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的高精度預(yù)測(cè)，速度比現(xiàn)有方法快 10-100 倍，GPU 占用降低近一半。

2026 年 4 月 1 日，北京師范大學(xué)人工智能學(xué)院崔振教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊Nature Machine Intelligence上發(fā)表了題為：Two-dimensional geometric template diffusion for boosting single-sequence protein structure prediction 的研究論文。

該研究提出了一種名為TDFold的二維幾何模板擴(kuò)散方法，用于生成高質(zhì)量的成對(duì)幾何特征（包括成對(duì)距離和方向），這些特征被用于實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)高效的三維蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。給定一個(gè)蛋白質(zhì)序列，TDFold 通過包含兩個(gè)階段的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu)推斷其 3D 結(jié)構(gòu)：二維幾何模板生成和序列-幾何協(xié)同學(xué)習(xí)。與現(xiàn)有蛋白質(zhì)語言模型（例如 ESMFold、OmegaFold）及基于同源性的方法（例如 AlphaFold2、AlphaFold3 和 RoseTTAFold）相比，TDFold 具備三大優(yōu)勢(shì)：更優(yōu)的單序列預(yù)測(cè)性能、更低的資源消耗以及更高的推理效率。

研究團(tuán)隊(duì)在同源性不足的數(shù)據(jù)集（例如 Orphan 和 Orphan25）和主流的 CASP 基準(zhǔn)測(cè)試中驗(yàn)證了TDFold的預(yù)測(cè)有效性，為單序列蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)提供了創(chuàng)新解決方案。該方案同時(shí)加速了蛋白質(zhì)相關(guān)研究進(jìn)程，尤其為資源有限的高校和科研機(jī)構(gòu)提供了重要工具。

從單序列進(jìn)行蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)是指僅使用蛋白質(zhì)的氨基酸序列來預(yù)測(cè)其三維空間結(jié)構(gòu)，而不依賴進(jìn)化相關(guān)的多序列比對(duì)（MSA）信息。由于獲取同源信息的高計(jì)算成本，基于單序列的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，日益受到關(guān)注。

傳統(tǒng)方法的“軟肋”：同源序列依賴

要理解這項(xiàng)突破的意義，先得了解傳統(tǒng)方法的局限。

現(xiàn)有的頂級(jí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型主要分兩類——

• 同源信息依賴型：例如 AlphaFold2、AlphaFold3、RoseTTAFold，需要搜索大量同源序列和 3D 結(jié)構(gòu)模板；

• 蛋白質(zhì)語言模型型：例如 ESMFold、OmegaFold，僅使用氨基酸序列文本信息。

前者雖然精度高，但計(jì)算成本巨大——預(yù)測(cè)一個(gè) 500 個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，AlphaFold2 需要近1000 秒時(shí)間，占用 12GB GPU。更關(guān)鍵的是，對(duì)于“孤兒蛋白”（缺乏同源序列的蛋白質(zhì)）或快速進(jìn)化的病毒蛋白，這類方法的性能會(huì)大幅下降。

后者雖然擺脫了對(duì)同源序列的依賴，但模型龐大復(fù)雜，推理速度慢、資源消耗高，ESMFold 預(yù)測(cè)同樣蛋白質(zhì)需要約100 秒時(shí)間，占用 20GB GPU。

核心創(chuàng)新：像“文生圖”一樣“序列生幾何”

TDFold的巧妙之處在于，它借鑒了當(dāng)前火熱的擴(kuò)散模型技術(shù)，但應(yīng)用方式獨(dú)具匠心。

簡(jiǎn)單來說，TDFold 的工作流程分為兩步——

1、二維幾何模板生成：將蛋白質(zhì)序列作為“文本提示”，通過改進(jìn)的擴(kuò)散模型生成氨基酸殘基間的距離和方向矩陣。這就像用 Stable Diffusion 根據(jù)文字描述生成圖片一樣，TDFold 根據(jù)氨基酸序列“生成”蛋白質(zhì)的幾何藍(lán)圖。

2、序列-幾何協(xié)同學(xué)習(xí)：使用輕量級(jí)圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，同時(shí)學(xué)習(xí)氨基酸殘基級(jí)和原子級(jí)特征，最終預(yù)測(cè)出完整的三維原子坐標(biāo)。

研究團(tuán)隊(duì)采用了 LoRA 微調(diào)技術(shù)，只訓(xùn)練少量參數(shù)，就使 Stable Diffusion 模型適應(yīng)了蛋白質(zhì)幾何生成任務(wù)，大大降低了訓(xùn)練成本。

TDFold 的架構(gòu)和二維幾何模板擴(kuò)散過程

性能表現(xiàn)：全面超越現(xiàn)有方法

實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，TDFold 在多個(gè)基準(zhǔn)測(cè)試中表現(xiàn)優(yōu)異：

在孤兒蛋白數(shù)據(jù)集上：

• Orphan 數(shù)據(jù)集：TM-score 達(dá)到 0.46，優(yōu)于 ESMFold 的 0.42，以及 AlphaFold2（全模式）的 0.37；

• Orphan25 數(shù)據(jù)集：TM-score 達(dá)到 0.61，明顯高于 ESMFold 的 0.54。

在 CASP 標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試集上：

• 與 ESMFold 相比，在 CASP14、CASP15、CASP16 上分別獲得 0.02、0.01、0.02 的 TM-score 提升；

• 與 OmegaFold 相比，在 CASP15 和 CASP16 上分別獲得 0.07 和 0.08 的顯著提升。

更驚人的是效率優(yōu)勢(shì)：

• 推理速度：預(yù)測(cè) 500 個(gè)氨基酸殘基的蛋白質(zhì)僅需約 10 秒時(shí)間，而 ESMFold 需要 100 秒，AlphaFold3 需要 240 秒，AlphaFold2 和 RoseTTAFold 則需要近 1000秒；

• 內(nèi)存消耗：僅需約 7GB GPU，而 AlphaFold2 需要 12GB，RoseTTAFold 需要 16GB，ESMFold 需要 20GB（AlphaFold3 的訓(xùn)練權(quán)重未開源，無法獲知其所需 GPU）；

• 訓(xùn)練成本：使用單張英偉達(dá) 4090 GPU，一周內(nèi)即可完成訓(xùn)練。

實(shí)際意義：降低門檻，加速研究

這項(xiàng)研究的最大價(jià)值在于，大幅降低了蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)的門檻。

對(duì)于資源有限的研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)實(shí)驗(yàn)室，現(xiàn)在可以使用消費(fèi)級(jí) GPU 在短時(shí)間內(nèi)完成高質(zhì)量的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)，而不再需要昂貴的計(jì)算集群。

在生物醫(yī)學(xué)研究中，這意味著：

• 快速解析新發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)，加速藥物靶點(diǎn)識(shí)別；

• 實(shí)時(shí)跟蹤病毒蛋白的變異，為疫苗設(shè)計(jì)提供支持；

• 大規(guī)模掃描蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)新的功能模塊。

TDFold 的推出，證明了跨領(lǐng)域技術(shù)融合的威力——將計(jì)算機(jī)視覺中的擴(kuò)散模型創(chuàng)新性地應(yīng)用于結(jié)構(gòu)生物學(xué)問題。

隨著技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化，我們或許很快就能看到：

• 在線蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)服務(wù)響應(yīng)時(shí)間從分鐘級(jí)降至秒級(jí)；

• 個(gè)人電腦也能運(yùn)行高精度結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)工具；

• 實(shí)時(shí)、動(dòng)態(tài)的蛋白質(zhì)折疊過程模擬成為可能。

這項(xiàng)研究不僅推動(dòng)了 AI 在科學(xué)發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用，更重要的是，它讓更多研究者能夠平等地獲取強(qiáng)大的科研工具——這或許就是技術(shù)民主化的真正意義。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42256-026-01210-2