近日，軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰團(tuán)隊在《科學(xué)通報》發(fā)表了題為“甲型病毒性肝炎疫苗研究進(jìn)展”的綜述文章，系統(tǒng)總結(jié)了甲型肝炎病毒的基因組結(jié)構(gòu)及其抗原表位特征，深入分析了現(xiàn)有疫苗的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀與潛在局限，并對新型疫苗的研發(fā)進(jìn)展進(jìn)行梳理，旨在為下一代疫苗的設(shè)計與開發(fā)提供堅實的科學(xué)依據(jù)和理論支持。

甲型病毒性肝炎（簡稱甲肝）是由甲型肝炎病毒（hepatitis A virus, HAV）引發(fā)的急性肝臟炎癥性疾病，主要經(jīng)糞-口途徑傳播。全球范圍內(nèi)，甲肝仍是重要的公共衛(wèi)生問題，2019年數(shù)據(jù)顯示其導(dǎo)致1.59億新發(fā)感染和3.9萬死亡病例。盡管多數(shù)甲肝患者可自愈，但成人感染后易發(fā)展為重癥肝炎，凸顯了預(yù)防接種的重要性。

從病毒學(xué)角度深入認(rèn)識HAV，是疫苗研發(fā)的科學(xué)基石。HAV為小核糖核酸病毒科嗜肝病毒屬成員，其基因組是一條約7.5 kb的單股正鏈RNA，編碼一個多聚蛋白（圖1）。該多聚蛋白經(jīng)病毒蛋白酶3Cpro與宿主蛋白酶協(xié)同加工后，形成4個結(jié)構(gòu)蛋白（VP1-VP4）和6個非結(jié)構(gòu)蛋白（2B–2C、3A–3D）。HAV在生命周期中以不同形式存在：在血液和肝細(xì)胞內(nèi)，它通常被宿主細(xì)胞膜包裹，形成“準(zhǔn)包膜病毒”（eHAV），可逃逸中和抗體識別但仍具感染性；隨膽汁進(jìn)入腸道后，eHAV失去包膜轉(zhuǎn)化為“無包膜病毒”（nHAV），隨糞便排出，是主要的傳播形式。

圖1HAV基因組及其編碼蛋白示意圖（注：IRES：內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點；* 3Cpro切割位點；A（紫色）：自激活；H （綠色）：未知宿主蛋白酶）

HAV的抗原表位，特別是能被中和抗體識別的位點，是疫苗設(shè)計的核心靶標(biāo)（表1）。早期研究利用單克隆抗體篩選等技術(shù)，在VP1和VP3蛋白上鑒定出多個關(guān)鍵氨基酸位點（如VP3的Asp-70、Gln-74，VP1的Ser-102、Val-171等）。近年來，冷凍電鏡等結(jié)構(gòu)生物學(xué)技術(shù)揭示了中和表位主要集中于衣殼蛋白VP1、VP2和VP3共同構(gòu)成的、位于五聚體界面的一個保守的“峽谷”區(qū)域。這一構(gòu)象表位是誘導(dǎo)保護(hù)性抗體的關(guān)鍵。此外，研究也證實HAV特異性CD4+和CD8+ T細(xì)胞在控制病毒復(fù)制和減輕肝損傷中發(fā)揮重要作用，為設(shè)計能激發(fā)細(xì)胞免疫的新疫苗提供了依據(jù)。

基于對HAV的深入理解，人類已成功開發(fā)出兩大類預(yù)防性疫苗，滅活疫苗和減毒活疫苗，它們共同構(gòu)成了當(dāng)前全球甲肝防控的主力軍。國外上市的甲肝滅活疫苗主要包括葛蘭素史克的賀福立適（Havrix）、默沙東的維康特（VAQTA）、賽諾菲巴斯德的巴維信（Avaxim）和瑞士博爾納的愛巴蘇（Epaxal）。長期隨訪研究證實，滅活疫苗接種者體內(nèi)保護(hù)性抗體可維持25~30年之久。中國在這一領(lǐng)域也取得了令人矚目的成就，北京科興的孩爾來福（Healive）和中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的“維賽瑞安”不僅滿足了國內(nèi)需求，其保護(hù)效果和持久性也得到了國際認(rèn)可。

與滅活疫苗不同，減毒活疫苗通過特殊傳代培養(yǎng)獲得毒力減弱的病毒株，模擬自然感染過程，通常只需單劑接種即可誘發(fā)長期免疫記憶。中國自主研發(fā)的H2株（維賽瑞吉）和L-A-1株（海威克）減毒活疫苗，憑借其成本效益高、接種程序簡便的優(yōu)勢，特別適用于衛(wèi)生資源有限的中高流行地區(qū)。目前，我國是全球唯一同時批準(zhǔn)使用兩類疫苗的國家。

在現(xiàn)有疫苗取得顯著成效的同時，新一代甲肝疫苗研發(fā)正朝著更安全、更高效的方向發(fā)展。重組蛋白疫苗通過表達(dá)關(guān)鍵抗原蛋白誘導(dǎo)免疫應(yīng)答；病毒樣顆粒疫苗模擬真實病毒結(jié)構(gòu)，免疫原性更強(qiáng)。這些新技術(shù)平臺正在加速推動疫苗升級換代。

盡管疫苗已取得顯著成效，全球甲肝防控仍面臨三大挑戰(zhàn)：許多高流行國家尚未將甲肝疫苗納入國家免疫規(guī)劃；HIV感染者、老年人等特殊人群免疫應(yīng)答不足；病毒體外培養(yǎng)效率低，制約大規(guī)模生產(chǎn)。世界衛(wèi)生組織建議各國應(yīng)根據(jù)流行病學(xué)變化，制定針對性接種策略。未來甲肝防控需從多維度推進(jìn)，利用反向遺傳學(xué)技術(shù)改造病毒株，提升其體外增殖能力；開發(fā)新型佐劑以增強(qiáng)免疫應(yīng)答、降低抗原用量；以及探索mRNA疫苗等新技術(shù)平臺，最終實現(xiàn)區(qū)域性消除目標(biāo)。

軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院秦成峰研究員團(tuán)隊趙慧副研究員為本文的通訊作者，博士研究生阮若彤為第一作者。該工作得到了病原微生物生物安全全國重點實驗室自主研究基金項目（SKLPBS2405 ）資助。

文章信息

阮若彤，馬青青，陳奇，等.甲型病毒性肝炎疫苗研究進(jìn)展. 科學(xué)通報, 2026.

https://www.sciengine.com/doi/10.1360/CSB-2025-5710.

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