無論是近兩年瘋狂掃貨ADC管線，還是2026年后AI制藥終于迎來了自己的“GPT時刻"，大型跨國藥企正以前所未有的資金投入規(guī)模和深度將AI技術(shù)整合到核心研發(fā)管線中，將AI制藥全面升級為核心基礎(chǔ)設(shè)施。這些看似獨(dú)立與研發(fā)和資本動作背后，都潛藏著同一種極深的行業(yè)焦慮。

這種焦慮源于制藥行業(yè)底層盈利模式對重磅炸彈藥物的極度依賴，與一場即將到來的結(jié)構(gòu)性危機(jī)。最新數(shù)據(jù)顯示，新藥研發(fā)的收益正呈現(xiàn)出超越“二八定律”的極端集中度：僅占總數(shù)4%的“超級重磅炸彈”，攫取了全行業(yè)近三成的新藥收入。而且，10億美元的傳統(tǒng)重磅炸彈及格線已被拋棄，50億甚至100億美元成為了巨頭們維持利潤規(guī)模的新的及格線。

然而，支撐這些超額利潤的基石正在松動。到2030年，制藥企業(yè)面臨2360 億美元的專利懸崖，其規(guī)模可以和2006年之后制藥行業(yè)歷史上最可怕的專利懸崖相類比。但是，這并非十幾年前小分子仿制藥危機(jī)的簡單重演，而是一場動搖大藥企生存根基的大分子結(jié)構(gòu)性危機(jī)。

小分子仿制藥危機(jī)，讓大型制藥公司從過去依靠龐大患者基數(shù)的“傳統(tǒng)重磅炸彈”轉(zhuǎn)向了依靠孤兒藥政策與高溢價的“利基重磅炸彈”，如今的大分子結(jié)構(gòu)性危機(jī)，將把制藥行業(yè)帶向何方？要理解當(dāng)下大藥企的研發(fā)決策，必須理清制藥巨頭們當(dāng)下面臨的集體焦慮。

重磅炸彈競賽升級

數(shù)十年來，制藥行業(yè)一直將年銷售額突破10億美元作為重磅炸彈藥物的標(biāo)準(zhǔn)線。然而，在通貨膨脹、定價策略升級以及適應(yīng)癥不斷擴(kuò)張的今天，10億美元僅僅是一張入場券。

據(jù)Evaluate分析，在2014年至2023年間獲得FDA批準(zhǔn)的487款新藥中，有高達(dá)193款（占比近39%）預(yù)計在其銷售峰值時能突破10億美元大關(guān)。這意味著，打造傳統(tǒng)意義上的重磅炸彈，其成功率遠(yuǎn)比外界想象的要高。因此，制藥巨頭和華爾街投資者的目光早已越過了10億美元的及格線，他們追逐的是年銷售額50億美元、甚至100億美元以上的“超級重磅炸彈”（Megablockbuster）。487款新藥中，其中17種藥物預(yù)計峰值年銷售額將突破100億美元，42種預(yù)計超過50億美元，另有114種預(yù)計峰值年銷售額將超過20億美元。

新藥研發(fā)的收益分布，則呈現(xiàn)出令人震驚的集中度，同樣已經(jīng)超越了傳統(tǒng)的“二八定律”。另一項(xiàng)研究對2011年至2020年間全球收入前20大制藥公司獲批的168種新藥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)僅僅36款重磅炸彈藥物，就撐起了這些公司新藥總銷售額的70%。更令人咋舌的是，表現(xiàn)最強(qiáng)勁的7款超級重磅炸彈（僅占新藥總數(shù)的4%），竟然貢獻(xiàn)了所有新藥總收入的28%。

這種極端的收益集中度證明了當(dāng)前“重磅炸彈商業(yè)模式”依然是高度賺錢的。根據(jù)經(jīng)典的DiMasi研發(fā)成本估算模型，將所有失敗成本攤銷后，每款成功上市新藥的綜合成本約為26億美元。即便扣除如此高昂的研發(fā)成本，2011-2020年間推出的新藥依然創(chuàng)造了2800億美元的凈收入。在這場資本游戲中，高銷量藥物創(chuàng)造了480億美元的超額利潤，完美彌補(bǔ)了中低端產(chǎn)品帶來的巨額虧損。這解釋了為什么大藥企的資金會不遺余力地向腫瘤、免疫、罕見病以及近年來代謝領(lǐng)域（如GLP-1）等具有極高商業(yè)想象空間的賽道傾斜。

一款新藥從上市到達(dá)到銷售峰值，通常需要數(shù)年時間的商業(yè)化爬坡。一個核心規(guī)律是，適應(yīng)癥擴(kuò)展是驅(qū)動收入持續(xù)增長的絕對主力。許多超級重磅藥物并非一上市就達(dá)到巔峰，而是遵循著一條經(jīng)典的“曲線救國”路徑：首先在一個細(xì)分、難治或孤兒藥適應(yīng)癥上獲得FDA的加速批準(zhǔn)，因?yàn)檫@些適應(yīng)癥競爭小、易獲批，隨后通過持續(xù)的臨床試驗(yàn)，不斷將適應(yīng)癥擴(kuò)展至更廣泛的患者群體或早期治療線。

上述研究發(fā)現(xiàn)，在2014年后上市且預(yù)計峰值銷售額最高的20種暢銷藥物中，半數(shù)獲批用于3種及以上適應(yīng)癥，其中7種獲批5種及以上適應(yīng)癥。默克的K藥是這一戰(zhàn)略的極致體現(xiàn)，其獲超過20種不同的癌癥適應(yīng)癥。在腫瘤學(xué)領(lǐng)域，這種“先晚期/難治，后早期/一線”的適應(yīng)癥拓展模式，已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)操作。

在獲取重磅炸彈的路徑上，大藥企展現(xiàn)出了不同的戰(zhàn)略偏好。自主研發(fā)派以吉利德科學(xué)和禮來為代表。吉利德2011年到2020年上市的9款重磅產(chǎn)品中有7款源于自主研發(fā)；禮來在過去10年獲批的13款重磅藥物中，有8款為自主研發(fā)。

并購/交易派則以百時美施貴寶（BMS）和阿斯利康為代表。BMS的10款盈利產(chǎn)品中僅兩款為自主研發(fā)，其通過740億美元收購Celgen、以及早年以24億美元低價收購Medarex（獲得了Yervoy和Opdivo），完美詮釋了并購的價值。阿斯利康的13款重磅藥物中，僅2款為自主發(fā)現(xiàn)，其余多通過收購或授權(quán)引進(jìn)獲得。

從“重磅炸彈”到“利基炸彈”

當(dāng)下的重磅炸彈藥物，其商業(yè)邏輯已經(jīng)發(fā)生了根本性改變。過去，重磅炸彈等同于“常見病 + 龐大患者基數(shù)”，如降脂藥、降壓藥，走的是薄利多銷的路線，現(xiàn)在的重磅炸彈，往往是罕見病藥物或特定基因突變的靶向藥，邏輯從靠走量變成了靠高單價。

要深刻理解當(dāng)下大藥企的研發(fā)決策，必須回溯過去三十年制藥行業(yè)商業(yè)模式的演變。

上世紀(jì)末到本世紀(jì)初，是傳統(tǒng)重磅炸彈藥物的黃金時代。這一時期的研發(fā)戰(zhàn)略可以概括為：尋找影響數(shù)千萬人的慢性病，開發(fā)適用于所有患者的初級保健藥物。

輝瑞的降脂藥阿托伐他汀（Lipitor，立普妥）在這個時代被譽(yù)為“終極暢銷藥”，其在2006年達(dá)到了136億美元的全球銷售峰值。

從1997年到2006年，美國暢銷藥的數(shù)量從6種激增到52種。1996年，暢銷藥只占藥品銷售額的12%，而十年后這一比例飆升至約50%。這個時代的藥企，依靠龐大的醫(yī)藥代表團(tuán)隊(duì)，向全科醫(yī)生推銷這些受眾極廣的藥物。雖然單藥價格不高，但憑借巨大的人口基數(shù)，藥企賺得盆滿缽滿。

然而，盛極必衰。2006年之后，制藥行業(yè)迎來了歷史上最可怕的專利懸崖。包括立普妥、丙酸氟替卡松（Flonase）、氯吡格雷（Plavix，波立維）和西地那非（Viagra，偉哥）在內(nèi)的一大批超級暢銷藥陸續(xù)失去專利保護(hù)。仿制藥如潮水般涌入市場，導(dǎo)致原研藥銷售額斷崖式下跌。2007年，暢銷藥的數(shù)量下降到48種，美國處方藥中仿制藥的比例從2002年的51%迅速躍升至2007年的67%。

傳統(tǒng)大病種管線的枯竭，加上仿制藥的激烈競爭，宣告了“初級保健+大病種”模式的終結(jié)。大型制藥公司面臨著前所未有的增長停滯危機(jī)，改變商業(yè)模式成為生死攸關(guān)的必選項(xiàng)。

在傳統(tǒng)模式衰落的同時，一條曾經(jīng)被大藥企忽視的賽道開始展現(xiàn)出驚人的爆發(fā)力——那就是罕見病和孤兒藥市場。

1983年美國通過的《孤兒藥法案》是這一轉(zhuǎn)折的政策基石。為了鼓勵企業(yè)研發(fā)治療患者人數(shù)少于20萬人的罕見病藥物，F(xiàn)DA提供了巨大的激勵措施：臨床試驗(yàn)費(fèi)用稅收抵免、研發(fā)資金補(bǔ)助、免除高昂的新藥申請費(fèi)，以及最核心的7年市場獨(dú)占期。

最初，孤兒藥市場是小型生物技術(shù)初創(chuàng)企業(yè)的避風(fēng)港。但隨著傳統(tǒng)模式的衰落，大藥企敏銳地嗅到了其中的巨大商機(jī)。2010年前后，輝瑞、GSK、諾華、禮來等巨頭紛紛成立專門的罕見病研發(fā)部門，標(biāo)志著行業(yè)重心正式向“利基市場”轉(zhuǎn)移。

數(shù)據(jù)印證了這一歷史性的戰(zhàn)略轉(zhuǎn)移：大藥企在美國獲批孤兒藥的占比，從1990年代末的35%，攀升至2006-2008年的56%。十年前美國暢銷藥前200名中僅有4種孤兒藥，到2008年已增至16種。由于這些藥物享有政府的政策保護(hù)，和極高的定價權(quán)，年治療費(fèi)用動輒幾十萬甚至上百萬美元，哪怕它們在全球范圍內(nèi)只治療幾萬名患者，依然能輕松達(dá)到10億美元甚至50億美元的銷售門檻。所以，藥企轉(zhuǎn)向孤兒藥并非出于純粹的社會公益，而是經(jīng)過了嚴(yán)密的經(jīng)濟(jì)學(xué)計算。

當(dāng)然，科學(xué)界的進(jìn)步，如人類基因組計劃，推動了制藥研發(fā)從“盲人摸象”走向“精準(zhǔn)打擊”，藥企得以專注于為更小的患者群體開發(fā)療效更高的產(chǎn)品。通過伴隨診斷測試，根據(jù)患者的遺傳易感性進(jìn)行分層，這不僅減少了臨床試驗(yàn)的試錯成本，提高了研發(fā)成功率，更重要的是——顯著提高了療效，這讓藥物的超高溢價有了合理性。

這就是所謂的“利基炸彈”（Niche-busters）的時代，這一戰(zhàn)略仍然在深刻的塑造著今天的制藥產(chǎn)業(yè)，如前所述，很多藥企如今都選擇這一經(jīng)典路徑，那就是首先在一個細(xì)分、難治或孤兒藥適應(yīng)癥上獲得FDA的加速批準(zhǔn)，隨后通過持續(xù)的臨床試驗(yàn)，不斷將適應(yīng)癥擴(kuò)展至更廣泛的患者群體或早期治療線。

大分子時代的結(jié)構(gòu)性危機(jī)

2006年之后，制藥行業(yè)迎來了歷史上最可怕的專利懸崖，這輪專利懸崖在2012年前后達(dá)到高潮，由此開啟了“利基炸彈”這個新的時代。如今，歷史又將重演，從現(xiàn)在到2030年，制藥企業(yè)面臨2360億美元的專利懸崖，規(guī)模之大是自 2010 年以來最大的專利懸崖 ，并極有可能重啟一個新的時代。

這輪專利懸崖不是單一重磅藥物銷量的銳減，而是整整一代高收入藥物——免疫療法、抗凝劑、糖尿病藥物、心臟衰竭藥所面臨的整體危機(jī)。其中許多藥物都建立在科學(xué)平臺之上，藥企開發(fā)這些平臺花費(fèi)了數(shù)十年時間，然后又用了數(shù)十年時間實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

根據(jù)Drug Patent Watch的數(shù)據(jù)，2025年至2030年間，全球制藥行業(yè)將面臨總計約2360億美元的專利懸崖，近70款重磅藥物將陸續(xù)失去專利保護(hù)。William Blair 的一項(xiàng)獨(dú)立分析顯示，2025 年近 50 種產(chǎn)品的總銷售額為 1628 億美元，到 2029 年下降至 670 億美元，原因是仿制藥和生物類似物大量涌入。

如果其與2006到2012年之后的那場歷史上最可怕的專利懸崖進(jìn)行對比，這兩輪專利懸崖在結(jié)構(gòu)、沖擊力和應(yīng)對邏輯上有很多不同。

十多年前的那場危機(jī)，主角是立普妥、波立維等初級保健領(lǐng)域的口服小分子藥物。當(dāng)這些藥物專利到期時，化學(xué)仿制藥能夠以極低的門檻迅速涌入市場。仿制藥的定價通常比原研藥低80%至85%，這導(dǎo)致原研藥企的收入往往在短短12個月內(nèi)就會出現(xiàn)80%到90%的斷崖式暴跌。那是一場簡單粗暴的降維打擊。

這一輪組專利懸崖（2025-2030年）則可以說是大分子時代的結(jié)構(gòu)性危機(jī)。當(dāng)前的專利懸崖，集中在腫瘤學(xué)、免疫學(xué)和心血管代謝領(lǐng)域。即將失去保護(hù)的藥物是復(fù)雜的生物制劑和同類首創(chuàng)藥物，例如BMS的O藥（2028年核心專利到期）、強(qiáng)生的Stelara（2025年起就面臨競爭）、阿斯利康的Farxiga（2025年專利到期）以及諾華的Entresto。這輪懸崖的替代者不再是簡單的化學(xué)仿制藥，而是生物類似藥。由于生物藥的制造極其復(fù)雜、成本高昂，且原研藥企往往構(gòu)建了密不透風(fēng)的“專利叢林“進(jìn)行防御，因此價格的侵蝕雖然顯著，但相對緩慢，充滿博弈。

然而，這輪懸崖之所以被稱為“結(jié)構(gòu)性危機(jī)”，是因?yàn)槠髽I(yè)集中度過高。據(jù)分析，即將到期的藥物占到了BMS、輝瑞、阿斯利康、諾華和再生元2024年合并總收入的30%以上。對于BMS而言，其前五大藥物的收入到2030年可能下降高達(dá)62%。這不再是簡單的產(chǎn)品線洗牌，而是企業(yè)生存根基的動搖。

而且，如今，藥企面對的是更難的生物學(xué)機(jī)制；如復(fù)雜的癌癥信號通路、神經(jīng)退行性疾??；飆升的研發(fā)成本，以及支付方如今對“顯著臨床差異化”提出了更加苛刻的要求。這是早在專利懸崖顯現(xiàn)之前就已經(jīng)存在于制藥公司商業(yè)模式中的結(jié)構(gòu)性問題。

未來的方向在哪？總體來說，大藥企都正在重金打造四大技術(shù)平臺。

第一個平臺是AI，這是每家大藥企都無法拒絕的基礎(chǔ)設(shè)施重構(gòu)。AI在制藥研發(fā)中已不再是試點(diǎn)項(xiàng)目，而是決定未來勝負(fù)的底層基礎(chǔ)設(shè)施。AI帶來的競爭邏輯與傳統(tǒng)藥物的專利完全不同。藥物專利提供的是有期限的法律排他性，而基于企業(yè)專有臨床數(shù)據(jù)和真實(shí)世界證據(jù)訓(xùn)練的AI平臺，創(chuàng)造的是一種“復(fù)利式”的結(jié)構(gòu)性優(yōu)勢。隨著數(shù)據(jù)喂養(yǎng)的增多，這種優(yōu)勢會越來越強(qiáng)，競爭對手極難復(fù)制。這或?qū)?dǎo)致未來制藥界出現(xiàn)“贏家通吃”的局面，擁有頂級AI基礎(chǔ)設(shè)施的藥企將在研發(fā)速度和成本上對傳統(tǒng)藥企形成降維打擊。

第二個平臺是ADC，這是下一個商業(yè)化大事件。在所有旨在替代重磅炸彈收入的技術(shù)中，ADC是短期商業(yè)化前景最充分、與大藥企戰(zhàn)略契合度最高的領(lǐng)域。預(yù)計到2032年，全球ADC市場將激增至170億至347億美元。對于專注腫瘤領(lǐng)域，并且擁有龐大抗體制造基地的大型藥企而言，ADC提供了一條無需徹底重建科學(xué)平臺，就能獲得顯著增量收入的務(wù)實(shí)路徑。

第三個平臺和第四個平臺則是mRNA療法與細(xì)胞與基因療法（CGT），這是對未來的終極押注，高風(fēng)險同時高回報。mRNA技術(shù)在新冠疫苗中證明了規(guī)?；a(chǎn)的能力，目前大藥企正試圖將其應(yīng)用邊界拓展至個性化腫瘤疫苗和罕見病治療領(lǐng)域。而CGT則是生物技術(shù)領(lǐng)域風(fēng)險最高、回報也最高的押注。盡管目前面臨著極其高昂的制造成本和復(fù)雜的醫(yī)保支付難題，CGT代表著醫(yī)學(xué)理念的終極轉(zhuǎn)變：從長期控制癥狀轉(zhuǎn)向一次性治愈疾病。

如果說上一輪專利懸崖迫使藥企從傳統(tǒng)重磅炸彈轉(zhuǎn)向了利基炸彈，那么這輪2360億美元的懸崖，正在倒逼制藥工業(yè)將底層研發(fā)戰(zhàn)略真正的向大數(shù)據(jù)和精準(zhǔn)醫(yī)療全面轉(zhuǎn)型。需要強(qiáng)調(diào)的是，這不僅是為了填補(bǔ)收入空白，更可能開啟一個全新的制藥時代。

參考資料：

[1]https://pipharmaintelligence.com/blog/64.

[2]https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3153529/.

[3]https://www.nature.com/articles/d41573-022-00213-z.

[4]https://www.evaluate.com/thought-leadership/billion-dollar-blueprint-the-journey-to-blockbuster-status.

[5]https://www.drugpatentwatch.com/blog/as-blockbuster-drugs-fizzle-biotech- looks- warily-to-the-next-big-thing/.

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