重磅 HIV 口服藥物臨床試驗(yàn)，宣告終止。

　　4 月 1 日，吉利德科學(xué)向媒體證實(shí)，經(jīng)與 FDA 溝通后，已正式終止旗下一款新一代 HIV 在研藥物的 2/3 期臨床試驗(yàn) WONDERS-2，并停止對(duì)所有受試者的安全性隨訪。

　　ClinicalTrails.gov 截圖

　　去年 6 月，F(xiàn)DA 剛剛以「免疫安全信號(hào)」為由，對(duì)這款藥物的全部臨床試驗(yàn)實(shí)施暫停——部分接受聯(lián)合用藥的患者出現(xiàn)了 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和總白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降。

　　而在 10 個(gè)月后，吉利德沒有等來解禁，而是選擇主動(dòng)放棄。

　　到底發(fā)生了什么？

　　新一代口服 HIV 藥物，此前已被 FDA 叫停

　　本次事件中的 WONDERS 系列研究，旨在測(cè)試兩種藥物的聯(lián)合治療方案：GS-1720 和 GS-4182。

　　GS-1720 是一種新型整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI），吉利德明星產(chǎn)品 Biktarvy 中的比克替拉韋也屬于同一機(jī)制。

　　HIV 復(fù)制過程中，整合酶負(fù)責(zé)將病毒 DNA 嵌入宿主細(xì)胞基因組，整合酶抑制劑的作用就是阻斷這一步驟。GS-1720 的特別之處在于結(jié)構(gòu)上經(jīng)過了改造，半衰期顯著延長(zhǎng)，從而支持每周給藥一次。

　　GS-4182 則是 Lenacapavir 的口服前藥。

　　Lenacapavir 是近年來 HIV 領(lǐng)域最受關(guān)注的藥物之一，作用靶點(diǎn)是 HIV 的衣殼蛋白——通過干擾病毒衣殼的組裝與解體，在 HIV 復(fù)制周期的多個(gè)環(huán)節(jié)同時(shí)發(fā)揮抑制作用，機(jī)制與現(xiàn)有所有抗病毒藥物均不重疊。

　　2022 年，Lenacapavir 以注射劑形式（商品名 Sunlenca）獲批用于多藥耐藥 HIV 的治療；2025 年 6 月，又以每年兩次皮下注射的形式（商品名 Yeztugo）獲批用于 HIV 暴露前預(yù)防（PrEP），兩項(xiàng) 3 期研究顯示預(yù)防效力接近 100%。（點(diǎn)擊查看丁香園往期內(nèi)容：）

　　GS-4182 的誕生，旨在優(yōu)化 Lenacapavir 的給藥方式，以每周一次的口服形式給藥。

　　不難看出，兩種藥物結(jié)合的目標(biāo)，正是想要做出一款「每周一片」的 HIV 口服治療方案。

　　針對(duì)這兩款藥物，WONDERS 系列研究又一分為二，針對(duì) HIV 治療中兩個(gè)完全不同的臨床場(chǎng)景（已接受治療的患者換藥、從未接受治療的患者初始治療）。

　　然而，2025 年 6 月，F(xiàn)DA 傳來一則不妙的信息。

　　吉利德官網(wǎng)截圖

　　FDA 在審查 WONDERS 系列研究中期數(shù)據(jù)時(shí)，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)令人不安的信號(hào)：部分接受新方案的受試者，出現(xiàn)了 CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)和絕對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的下降。

　　CD4+T 細(xì)胞負(fù)責(zé)識(shí)別威脅、協(xié)調(diào)免疫應(yīng)答。HIV 感染本身攻擊的正是 CD4+T 細(xì)胞，隨著感染進(jìn)展，CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)下滑，免疫系統(tǒng)逐漸瓦解，最終導(dǎo)致各種機(jī)會(huì)性感染。

　　本應(yīng)幫助患者保護(hù)免疫系統(tǒng)的抗病毒藥物，卻在臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)了免疫細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的信號(hào)。這個(gè)矛盾的信號(hào)，讓 FDA 宣布暫停了 WONDERS-1、WONDERS-2 及另外三項(xiàng)相關(guān) 1 期研究。

　　仍有多項(xiàng)研究進(jìn)行中

　　雖然 WONDERS 系列研究的未來還不明朗，但目前，吉利德仍然是全球 HIV 藥物市場(chǎng)的絕對(duì)主導(dǎo)者。

　　2025 年全年，吉利德 HIV 產(chǎn)品銷售額達(dá)到 208 億美元，總產(chǎn)品銷售額 289 億美元。其中，Biktarvy 一款藥就貢獻(xiàn)了 143 億美元，占產(chǎn)品銷售額的 49%。

　　在 HIV 治療側(cè)，Biktarvy 是當(dāng)之無愧的主力，每日一片，目前占據(jù)美國(guó) HIV 治療市場(chǎng)逾 50% 的份額。

　　而在預(yù)防側(cè)，2025 年 6 月獲批的 Yeztugo（Lenacapavir 注射劑）更是一誕生就成為明星。每年兩次皮下注射，兩項(xiàng) 3 期研究顯示預(yù)防效力接近 100%，是迄今為止效力最強(qiáng)的 HIV 預(yù)防手段。

　　不過，這份成績(jī)單背后隱藏著一個(gè)迫切的問題——Biktarvy 的專利保護(hù)正在倒計(jì)時(shí)。

　　示意圖（圖源：視覺中國(guó)）

　　吉利德曾預(yù)計(jì)，Biktarvy 專利將于 2033 年到期。在經(jīng)過與多家仿制藥廠的專利訴訟和解后，吉利德在 2025 年三季報(bào)中表示，Biktarvy 的美國(guó)市場(chǎng)獨(dú)占期延長(zhǎng)至 2036 年。

　　而在此之前，吉利德曾明確提出，計(jì)劃在 Biktarvy 專利到期前推出多款新 HIV 治療藥物。

　　Lenacapavir 首當(dāng)其沖成為這一戰(zhàn)略的核心基礎(chǔ)。公司將 Lenacapavir 定位為「未來 HIV 療法的基礎(chǔ)平臺(tái)」，目標(biāo)「提供長(zhǎng)效口服和注射兩種選擇，覆蓋多種給藥頻率，以滿足不同患者和社區(qū)的個(gè)體需求」。

　　WONDERS 系列也是這個(gè)戰(zhàn)略的組成部分之一。

　　不過，由于目前 WONDERS 系列出現(xiàn)的「CD4+T 細(xì)胞計(jì)數(shù)下降」等問題，在單獨(dú)使用 Lenacapavir 時(shí)并未發(fā)生，因此，有猜測(cè)認(rèn)為更可能與 GS-1720 單藥、給藥劑量或兩藥聯(lián)合后產(chǎn)生的某種作用，但相關(guān)機(jī)制仍然未明。

　　WONDERS-2 的終止，是 Lenacapavir 平臺(tái)的一次局部問題，而非整體失敗。除了 WONDERS-1 的暫停仍未解除外，還有多項(xiàng)基于 Lenacapavir 平臺(tái)的研究仍在進(jìn)行中。

　　如 ARTISTRY 系列，將吉利德的兩大王牌聯(lián)手，把 Lenacapavir 與 Biktarvy 中的比克替拉韋組合，制成口服固定劑量復(fù)方。目前兩項(xiàng) 3 期研究已完成，吉利德宣布最快有望于 2027 年獲批。

　　ISLEND 系列則是吉利德與默沙東的合作，將 Lenacapavir 與默沙東在研的一款新型口服核苷逆轉(zhuǎn)錄酶易位抑制劑 Islatravir 結(jié)合，組成每周一次口服復(fù)方，目前處于 3 期試驗(yàn)階段。

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