題圖 | Pixabay

CD4? T 細(xì)胞是適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的“核心指揮官”，傳統(tǒng)上根據(jù)其特異表達(dá)的細(xì)胞因子和功能被劃分為 Th1、Th2、Th17 和 Tfh 等經(jīng)典亞群，每個(gè)亞群都有專屬的核心轉(zhuǎn)錄因子，介導(dǎo)不同類型的免疫應(yīng)答。顆粒酶家族蛋白此前主要發(fā)現(xiàn)于具有殺傷功能的免疫細(xì)胞中，其中顆粒酶 K（GZMK）在 CD4? T 細(xì)胞中的表達(dá)缺乏系統(tǒng)鑒定。

2026 年 4 月 2 日，西湖大學(xué)醫(yī)學(xué)院董晨院士團(tuán)隊(duì)在Nature Immunology期刊發(fā)表了題為：A unique CD4? T cell subset expressing granzyme K is regulated by transcription factor EOMES and important for T cell-mediated intestinal inflammation 的研究成果。

研究鑒定出一種以高表達(dá)顆粒酶K為特征的新型 CD4? 輔助 T 細(xì)胞亞群——ThK 細(xì)胞，并系統(tǒng)揭示了其由轉(zhuǎn)錄因子EOMES調(diào)控的特異機(jī)制及其在腸道炎癥中的關(guān)鍵作用。這一發(fā)現(xiàn)不僅豐富了 CD4? T 細(xì)胞的功能分類體系，還為炎癥性腸病等慢性炎癥疾病的免疫治療提供了新思路。

圖源：論文截圖

為探究腸道炎癥中 CD4? T 細(xì)胞的異質(zhì)性，研究團(tuán)隊(duì)首先對炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎、克羅恩?。┗颊吲c健康人群的單細(xì)胞 RNA 測序公開數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)了一群“與眾不同”的 CD4? T 細(xì)胞。這類細(xì)胞高表達(dá) GZMK，但不伴隨 Th1、Th2、Th17、Tfh 和 Treg 等經(jīng)典亞群特征標(biāo)記的高表達(dá)，也不與另一類顆粒酶 GZMB 明顯共表達(dá)，擁有獨(dú)特的分子“身份標(biāo)識”。對潰瘍性結(jié)腸炎患者黏膜活檢樣本的分析進(jìn)一步證實(shí)，疾病活動期患者腸道黏膜中 GZMK 表達(dá)量顯著升高，提示該細(xì)胞群體可能與腸道炎癥密切相關(guān)。值得關(guān)注的是，在人類泛癌（pan-cancer）單細(xì)胞數(shù)據(jù)中，同樣能檢測到這類高表達(dá) GZMK 的 CD4? T 細(xì)胞，表明它并非腸道炎癥專屬，而是在炎癥、腫瘤等多種病理環(huán)境中廣泛存在的細(xì)胞群體。

為弄清該細(xì)胞的真實(shí)“面目”，研究團(tuán)隊(duì)借助小鼠 T 細(xì)胞誘導(dǎo)性結(jié)腸炎模型，對這群高表達(dá) Gzmk 的 CD4? T 細(xì)胞進(jìn)行了全面的體內(nèi)功能和特征分析。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高表達(dá) Gzmk 的 CD4? T 細(xì)胞在健康小鼠結(jié)腸中十分罕見，但在結(jié)腸發(fā)生炎癥時(shí)會大量產(chǎn)生；同時(shí)，它幾乎不表達(dá) T-bet、GATA3、RORγt、BCL6、FOXP3 等經(jīng)典 CD4? T 細(xì)胞亞群的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)一步證明其獨(dú)特性?；诖耍芯繄F(tuán)隊(duì)將這群高表達(dá) Gzmk 的 CD4? T 細(xì)胞命名為——ThK 細(xì)胞。

更重要的是，ThK 細(xì)胞的分化獨(dú)立于經(jīng)典路徑。研究證實(shí)，敲除 Th1 分化的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Tbx21（編碼 T-bet）、Th2 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Stat6 均不會削弱 ThK 細(xì)胞的產(chǎn)生；而敲除 Th17 的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子 Rorc（編碼 RORγt）反而會促進(jìn) ThK 細(xì)胞的分化。此外，ThK 細(xì)胞與之前報(bào)道的 CD4? CD8α? 細(xì)胞毒性T細(xì)胞在表達(dá)特征和調(diào)控機(jī)制上存在顯著差異，顯示出其獨(dú)特的生物學(xué)特性。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步鎖定了 ThK 細(xì)胞的“核心開關(guān)”——轉(zhuǎn)錄因子EOMES。研究發(fā)現(xiàn)，Eomes 是 ThK 細(xì)胞中顯著高表達(dá)的基因，且在人和小鼠的 CD4? T 細(xì)胞中，Eomes 與 Gzmk 均呈現(xiàn)高度共表達(dá)。表觀遺傳學(xué)分析顯示，ThK 細(xì)胞具有獨(dú)特的染色質(zhì)開放狀態(tài)，Eomes 基因的啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域在ThK細(xì)胞中高度開放，其結(jié)合基序（motif）也在 ThK 細(xì)胞的染色質(zhì)差異可及區(qū)域中顯著富集。

進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)確認(rèn)，EOMES 對 ThK 細(xì)胞的分化兼具充分性和必要性：體外過表達(dá) EOMES 即可驅(qū)動 CD4? T 細(xì)胞激活 Gzmk、Prf1 等 ThK 細(xì)胞核心基因的表達(dá)，形成 ThK 轉(zhuǎn)錄程序；而在小鼠體內(nèi)特異性敲除 CD4? T 細(xì)胞中的 Eomes，則可阻斷 ThK 細(xì)胞的產(chǎn)生，并顯著下調(diào)相關(guān)特征基因的表達(dá)。CUT&Tag 實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EOMES 可直接結(jié)合 Gzmk、Prf1 等基因的調(diào)控區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄。此外，EOMES 還能通過抑制 Tbx21、Gata3、Rorc 等基因的表達(dá)，限制 CD4? T 細(xì)胞向其他經(jīng)典亞群分化，從而維持 ThK 細(xì)胞的獨(dú)特身份。

功能實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步揭示了 ThK 細(xì)胞是驅(qū)動腸道炎癥的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞。在小鼠結(jié)腸炎模型中，通過敲除 Eomes 阻斷 ThK 細(xì)胞產(chǎn)生后，小鼠的腸道炎癥顯著緩解。研究還發(fā)現(xiàn)，ThK 細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄程序具有高度的物種保守性和疾病普適性，在人和小鼠的多種疾病模型（包括自身免疫病、病毒感染和腫瘤）中均能檢測到該細(xì)胞群體，且核心特征基因高度保守。

綜上，這項(xiàng)研究明確了ThK 細(xì)胞是一個(gè)新型 CD4? T 細(xì)胞亞群，系統(tǒng)闡明了EOMES是其核心轉(zhuǎn)錄因子，證實(shí)了其在腸道炎癥中的關(guān)鍵致病作用，并揭示了該細(xì)胞在多種病理環(huán)境中的廣泛存在。這一發(fā)現(xiàn)不僅進(jìn)一步豐富了 CD4? T 細(xì)胞功能亞群的分類體系，也為慢性炎癥性疾病治療提供了新的潛在靶點(diǎn)，為開發(fā)精準(zhǔn)免疫干預(yù)策略奠定重要基礎(chǔ)。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41590-026-02479-6

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