撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在禁食期間，肝細胞通過糖原分解和糖異生來生成葡萄糖；然而，在進食后，通過激活胰島素信號通路，這一代謝過程會停止。胰島素通過糖原合酶促進食物中的葡萄糖轉化為糖原，并通過脂肪生成促進脂肪酸的生成，從而抑制肝臟葡萄糖生成（HGP），維持全身葡萄糖穩(wěn)態(tài)。

一旦肝細胞對胰島素失去敏感性，即出現(xiàn)肝臟胰島素抵抗（Hepatic Insulin Resistance,HIR），它們就不能將外源性葡萄糖合成糖原，甚至還會產生內源性葡萄糖，從而抑制糖原生成，但會激活糖異生。這種雙重失調是肝臟內脂肪變性的顯著特征，并且是代謝功能障礙相關脂肪肝疾病（MAFLD）、2 型糖尿病（T2D）以及心血管并發(fā)癥的關鍵驅動因素。盡管 HIR 具有重要的臨床意義，但對于其底層分子機制，目前仍不清楚。

2026 年 4 月 2 日，中國醫(yī)學科學院基礎醫(yī)學研究所黃波團隊（助理研究員陳潔、博士后劉卓航、博士生姜懿珅、江蘇省人民醫(yī)院副主任醫(yī)師古鑒為論文共同第一作者），在Nature Metabolism期刊發(fā)表了題為：Revitalizing p-GSK-3β via cysteine sulfenylation promotes hepatic insulin resistance by differentially regulating glycogenesis and gluconeogenesis的研究論文。

該研究揭示了活性氧（ROS）通過次磺酸化修飾重新激活因磷酸化而失活的p-GSK-3β，從而獨立于胰島素信號通路驅動肝臟胰島素抵抗的核心機制，為 2 型糖尿病防治提供了全新靶點。

肝臟胰島素抵抗（HIR）在脂肪肝、糖尿病和心血管疾病的發(fā)展中所發(fā)揮的重要作用已為人熟知，但其分子基礎仍不清楚，這限制了針對性開發(fā)治療策略。

在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現(xiàn)，在肝臟胰島素抵抗（HIR）狀態(tài)下，肝細胞的活性氧（ROS）水平升高，原本因磷酸化而處于胰島素信號失活狀態(tài)的磷酸化糖原合酶激酶-3β（p-GSK-3β）被 ROS 在第 178 位半胱氨酸（Cys178）位點進行次磺酸化修飾（SH 變?yōu)?SOH），得以重新激活，從而導致糖原生成終止和糖異生啟動，而這是肝臟胰島素抵抗（HIR）的兩個顯著特征。

從機制上來說，被次磺酸化修飾或“氧化激活”的 p-GSK-3β 獲得了磷酸化肝糖原合酶的酶活性，能夠直接磷酸化肝糖原合酶 GYS2，從而阻止糖原生成；同時，它還能進一步磷酸化被胰島素抑制的 FoxO1，釋放其轉錄活性，促進糖異生酶的表達，從而將非糖物質轉變?yōu)槠咸烟恰＿@樣依賴，肝臟不僅無法將外周血中的葡萄糖儲存為糖原，反而向外周血釋放葡萄糖，造成血糖升高。

研究團隊進一步證明，上述機制在小鼠糖尿病模型，2 型糖尿病及脂肪肝病人的肝組織，以及人肝臟類器官中均得以保留，揭示了肝細胞過多產生的 ROS 是胰島素抵抗的元兇。隨著科技的進步，大量人工合成化合物經口腸進入肝臟進行生物轉化，不可避免地導致ROS生成。這一底層邏輯的揭示對糖尿病的早防早治具有重要意義，為新型糖尿病藥物研發(fā)提供了理論指導。

ROS-p-GSK-3β 驅動肝臟胰島素抵抗機制示意圖

總的來說，這項研究闡明了肝臟胰島素抵抗（HIR）形成的分子機制，并為通過靶向次磺酸化或“氧化激活”的 p-GSK-3β 來對抗 HIR 提供了潛在新策略。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x