癲癇是最常見的嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一 ， 其特點(diǎn)是 神經(jīng)元異常放電引起的反復(fù)自發(fā)性癲癇發(fā)作 。 抗 癲癇 發(fā)作藥物（ ASMs ） 是目前首選的治療方案 ， 然而，約 30% 癲癇患者 接受 ASMs 治療后仍無法 得到 有效控制 ， 逐步發(fā)展為耐藥性癲癇 。 這一臨床難題凸顯了對(duì)導(dǎo)致 癲癇 病理 性 神經(jīng)元過度興奮的機(jī)制進(jìn)行 深入 研究 的 重要性 。 基于 潛在 發(fā)病 機(jī)制，在癲癇 形成 早期 進(jìn)行 干預(yù)，或許能夠?yàn)楫?dāng)前癲癇 以及耐藥性癲癇 防控困境 提供 新的 思路 。 神經(jīng)元壞死參與癲癇病理形成過程， 近年來研究表明， 鐵死亡 在 這一過程中同樣發(fā)揮重要作用 。 Ras 家族 能夠 通過多種經(jīng)典信號(hào)通路參與調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)育、突觸可塑性以及癲癇 等 病理生理過程 ， 作為 Ras 家族的成員之一， 有研究提示 DIRAS2 是 注意缺陷 / 多動(dòng)障礙（ ADHD ） 的候選基因 。 但是， 高表達(dá)于腦組織的 DIRAS2 是否參與 癲癇發(fā)生發(fā)展 ？以及 其 分子機(jī)制尚不明確。

近日 ，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院田鑫團(tuán)隊(duì)在PNAS雜志在線 發(fā)表了題為DIRAS2 Modulates MAPK Pathway-Mediated Ferroptosis to Regulate Excitation/Inhibition Balance and Seizure Susceptibility的研究論文，探討了DIRAS2在癲癇中的作用及其分子機(jī)制。

研究團(tuán)隊(duì) 首先 在 難治性 顳葉癲癇患者樣本中發(fā)現(xiàn) DIRAS2 表達(dá) 水平升高 ， 在 海人酸誘導(dǎo) 的 癲癇小鼠模型 中， DIRAS2 在潛伏期 表達(dá) 下調(diào)， 而 后逐漸升高， 呈現(xiàn)動(dòng)態(tài)變化 。 利用海人酸癲癇模型和戊四氮點(diǎn)燃 模型 研究發(fā)現(xiàn)， 神經(jīng)元 過表達(dá) DIRAS2 可延緩 癲癇形成進(jìn)程， 降低癲癇易感性， 減輕 癲癇發(fā)作程度 ，表明 DIRAS2 了在 癲癇中 的 保護(hù)作用。

全細(xì)胞膜片鉗 記錄 發(fā)現(xiàn)， DIRAS2 增加海馬 CA1 區(qū) 錐體 神經(jīng)元 sEPSC 和 sIPSC 的頻率， 正向 調(diào)控 神經(jīng)元的 興奮性 / 抑制性 （ E/I ） 平衡 ， 表明 DIRAS2 通過調(diào)節(jié) E/I 平衡參與維持神 經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)態(tài)。 為了進(jìn)一步研究 其 分子機(jī)制， 研究 團(tuán)隊(duì) 通過 蛋白質(zhì)組學(xué)分析 顯示， DIRAS2 可 調(diào)節(jié)鐵死亡 ；通過 體內(nèi) 、 體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) ， DIRAS2 通過改善鐵離子沉積、脂質(zhì)過氧化 等過程 抑制鐵死亡 。使用鐵死亡抑制劑 Fer-1 ，能夠挽救 DIRAS2 敲低 引起的 海馬神經(jīng)元 E/I 失衡以及癲癇行為學(xué)變化 。 最后 ， 研究 團(tuán)隊(duì) 還 證實(shí) 了 ERK/p38 MAPK 信號(hào)通路 作為 DIRAS2 參與調(diào)控鐵死亡 的關(guān)鍵通路，分別 給予相 應(yīng) 抑制劑，能夠在一定程度上挽救由于敲低 DIRAS2 所引起的鐵死亡相關(guān)改變 。

綜上，該 研究首次揭示了 DIRAS2 在癲癇中的作用，闡明了 DIRAS2 通過 MAPK 信號(hào)通路調(diào)控鐵死亡，進(jìn)而影響 E/I 平衡的分子機(jī)制。 為 癲癇 防治 提供了新的潛在策略。

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院田鑫教授 、 王學(xué)峰教授 以及 青島 大學(xué)附屬醫(yī)院陽勇教授為論文的共同通訊作者。 課題組 博士 研究 生張晨露、胡禮琴、張輝和楊敏為共同第一作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.2516011123

制版人：十一

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