冠狀病毒的持續(xù)進(jìn)化與變異，讓傳統(tǒng)單靶點(diǎn)抗病毒療法頻頻遭遇瓶頸。SARS-CoV-2新變異株的強(qiáng)免疫逃逸特性，更是大幅削弱了中和抗體、蛋白酶抑制劑等藥物的治療效果；而最近對(duì)野生動(dòng)物的元基因組調(diào)查進(jìn)一步揭示，冠狀病毒仍存在未來跨物種傳播的潛在風(fēng)險(xiǎn)，開發(fā)兼具廣譜性與抗耐藥性的冠狀病毒防治策略已成為全球公共衛(wèi)生領(lǐng)域的迫切需求。

2026年3月30日，復(fù)旦大學(xué)上海市重大傳染病和生物安全研究院/基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的徐巍、姜世勃、陸路研究團(tuán)隊(duì)在國(guó)際權(quán)威病毒學(xué)期刊《Journal of Virology》發(fā)表題為“Potent in vitro synergistic antiviral effects of the pan-coronavirus fusion inhibitor EK1 in combination with RBD-specific antibodies or Mpro inhibitors”的研究論文。該研究創(chuàng)新性地以泛冠狀病毒融合抑制劑 EK1 多肽為核心骨架，構(gòu)建出靶向病毒生命周期中兩個(gè)或三個(gè)關(guān)鍵階段的聯(lián)合抗病毒療法，在體外實(shí)驗(yàn)中展現(xiàn)出強(qiáng)效的協(xié)同抗病毒效果，可顯著降低藥物使用劑量，為應(yīng)對(duì)新冠變異株感染及未來冠狀病毒新發(fā)疫情提供了全新的治療框架與實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

冠狀病毒是威脅全球公共衛(wèi)生的持續(xù)性、進(jìn)化性病原。21世紀(jì)以來，冠狀病毒已引發(fā)三次大流行：2002/2003年的SARS、2012年的MERS以及2019年以來的COVID-19，均造成了嚴(yán)重的呼吸道疾病、大量人員傷亡和深遠(yuǎn)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響。

研究團(tuán)隊(duì)以前期開發(fā)的泛冠狀病毒（Pan-CoV）融合抑制劑EK1 多肽為核心骨架，系統(tǒng)探究了不同聯(lián)合策略的抗病毒效果。與靶向可變區(qū)域的中和抗體、僅作用于單一復(fù)制環(huán)節(jié)的小分子藥物不同，EK1 的作用靶點(diǎn)為不同冠狀病毒中高度保守的功能區(qū)域，不易受病毒變異影響，具備成為廣譜抗病毒策略核心骨架的潛力?；谶@一特性，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了多階段聯(lián)合治療策略，通過同時(shí)靶向冠狀病毒生命周期中的受體結(jié)合、膜融合、病毒復(fù)制三個(gè)非重疊關(guān)鍵階段，實(shí)現(xiàn)多機(jī)制協(xié)同抗病毒抑制。

圖1聯(lián)合抗病毒三叉戟療法的概念框架

雙重聯(lián)合策略：強(qiáng)效抑制新冠變異株，應(yīng)對(duì)免疫逃逸

團(tuán)隊(duì)首先開展EK1 與兩種雙特異性中和抗體（bn03、G7）的雙重聯(lián)合實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，該組合對(duì)多種 SARS-CoV-2 流行株表現(xiàn)出強(qiáng)效協(xié)同抑制效果；尤為關(guān)鍵的是，對(duì)于能逃逸 G7 抗體的 XFG、NB.1.8.1 等新型免疫逃逸株，EK1 仍能保持高效的抗病毒活性，成為聯(lián)合策略中穩(wěn)定的“核心骨架”，有效破解了抗體藥物的免疫逃逸難題。

圖2 EK1與抗體聯(lián)合使用的抗病毒活性

跨冠狀病毒廣譜效應(yīng)：EK1與 Mpro抑制劑聯(lián)合覆蓋多種毒株

隨后，團(tuán)隊(duì)將EK1 與三種臨床級(jí) Mpro 抑制劑進(jìn)行聯(lián)合研究。該組合不僅對(duì)SARS-CoV-2 BA.2 展現(xiàn)出顯著協(xié)同抗病毒效應(yīng)，對(duì)另一種人類冠狀病毒 HCoV-OC43也表現(xiàn)出協(xié)同抑制效果。這充分證實(shí)了該聯(lián)合用藥策略強(qiáng)大的廣譜抗病毒潛力，為應(yīng)對(duì)未來可能出現(xiàn)的冠狀病毒變異及耐藥性問題，提供了一種優(yōu)于單藥治療的全新方案。

圖3 EK1與Mpro抑制劑聯(lián)合使用的抗病毒活性

三重聯(lián)合體系：低劑量實(shí)現(xiàn)高效能，大幅提升用藥安全性

在雙重聯(lián)合研究的此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步構(gòu)建EK1 + bnAb + Mpro 抑制劑的三重聯(lián)合抗病毒體系。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，所有測(cè)試的三重組合均呈現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)，其中50%的三藥組合表現(xiàn)出強(qiáng)協(xié)同效應(yīng)；尤以EK1 + G7 + PF-07321332 組合的效果最為優(yōu)異，可使EK1、G7、PF-07321332 的用量分別降低 6.46 倍、6.39 倍和 4.75 倍，實(shí)現(xiàn)了“低劑量、高效能”的治療目標(biāo)。

圖4 EK1 + G7 + PF-07321332聯(lián)合抗病毒活性

該以EK1 為核心的聯(lián)合抗病毒策略，除具備強(qiáng)效的協(xié)同抗病毒效果，還擁有兩大核心優(yōu)勢(shì)：

1.模塊化設(shè)計(jì)，靈活應(yīng)對(duì)病毒進(jìn)化：以保守的EK1 為核心骨架，可根據(jù)新冠病毒變異株的特性快速替換中和抗體或 Mpro 抑制劑組分，無需重構(gòu)整體策略，大幅提升了應(yīng)對(duì)病毒變異的效率；；

2.顯著降低藥物使用劑量，提升了用藥安全性：各藥物的協(xié)同作用大幅減少了單藥使用劑量，不僅能降低藥物潛在的毒副作用，還可減少藥物成本，為臨床轉(zhuǎn)化奠定了良好基礎(chǔ)。

該研究的創(chuàng)新性設(shè)計(jì)，為開發(fā)廣譜、抗耐藥冠狀病毒療法提供了重要的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)支撐，同時(shí)也為其他包膜病毒的聯(lián)合治療提供了全新思路與參考范式。

復(fù)旦大學(xué)上海市重大傳染病和生物安全研究院/復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院的姜世勃教授、陸路教授和徐巍副研究員為本文的共同通訊作者，修瑞雪博士研究生為第一作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、廣州國(guó)家實(shí)驗(yàn)室重大項(xiàng)目、上海市科技重大項(xiàng)目等多項(xiàng)基金的資助。

原文鏈接：https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00076-26

編輯：吃一口小貓