2026 年 2 月 9 日，由中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的童麗萍研究員、深圳理工大學(xué)的陳棣教授、中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的 John R. Speakman 教授、聯(lián)合暨南大學(xué)的張還添副主任在Cell Metabolism期刊發(fā)表重要研究成果「Semaglutide Ameliorates Osteoarthritis Progression through a Weight Loss Independent Metabolic Restoration Mechanism」。他們發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑司美格魯肽對代謝性骨關(guān)節(jié)炎展現(xiàn)出顯著的軟骨保護(hù)作用，且這一療效獨(dú)立于其減重功效之外，打破了「依靠減重改善骨關(guān)節(jié)炎」的傳統(tǒng)認(rèn)知。該研究首次揭示了司美格魯肽通過糖代謝重編程改善骨關(guān)節(jié)炎的全新機(jī)制，為代謝性骨關(guān)節(jié)炎提供了臨床可以藥物和潛在的藥物開發(fā)新靶點(diǎn)

酒精使用障礙（Alcohol Use Disorder, AUD）是一種慢性、易復(fù)發(fā)的大腦疾病，目前仍缺乏有效的精準(zhǔn)治療策略。近年來，GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）因其顯著的減重與降糖效果在全球廣泛應(yīng)用，并被發(fā)現(xiàn)具有降低飲酒行為的潛力，在成癮領(lǐng)域的治療價(jià)值也因此受到越來越多關(guān)注。多項(xiàng)臨床研究已開始評估 GLP-1 類藥物對酒精使用障礙的干預(yù)效果，其中以司美格魯肽（Semaglutide）為代表的長效 GLP-1 受體激動(dòng)劑正在開展針對酒精使用障礙患者的大規(guī)模隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)。酒精兼具能量來源與精神活性物質(zhì)的雙重屬性，既參與代謝調(diào)節(jié)，又直接激活中腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，因此為解析「 代謝 — 獎(jiǎng)賞 」之間的相互作用提供了重要研究窗口。然而，GLP-

1 類藥物如何在中樞神經(jīng)系統(tǒng)層面調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞信號，其具體神經(jīng)機(jī)制此前仍不清楚。

3 月 27 日，中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所/深港腦科學(xué)創(chuàng)新研究院朱英杰、陳子君團(tuán)隊(duì)聯(lián)合湖南師范大學(xué)羅宜孝、香港城市大學(xué)賀菊芳、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院/第八醫(yī)院陳燕銘團(tuán)隊(duì)在國際神經(jīng)科學(xué)期刊Neuron在線發(fā)表題為「A septal inhibitory circuit constrains alcohol reward and mediates liraglutide's suppressive effects on alcohol intake in mice」的研究論文。該研究在神經(jīng)環(huán)路層面揭示了 GLP-1 信號調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞的關(guān)鍵機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1 受體激動(dòng)劑利拉魯肽通過激活外側(cè)隔核（lateral septum, LS）中特定的 GLP-1R 神經(jīng)元，抑制酒精誘發(fā)的獎(jiǎng)賞信號。進(jìn)一步的環(huán)路分析表明，該神經(jīng)元群通過外側(cè)隔核局部抑制性微環(huán)路調(diào)控伏隔核（NAc）多巴胺釋放，從而顯著降低飲酒行為與酒精獎(jiǎng)賞行為。

為明確 GLP-1RA 是否能夠直接影響酒精獎(jiǎng)賞，研究團(tuán)隊(duì)首先在多種飲酒行為模型中進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示，利拉魯肽處理顯著降低小鼠在啤酒及酒精自給范式中的飲酒動(dòng)機(jī)和酒精攝入量。然而，飲酒行為的下降是否意味著酒精獎(jiǎng)賞本身被削弱？為此，研究人員進(jìn)一步利用多巴胺熒光探針在體記錄伏隔核（NAc）中的多巴胺動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在正常情況下，腹腔注射酒精可迅速誘發(fā)伏隔核多巴胺顯著升高；而在利拉魯肽預(yù)處理后，這一酒精誘發(fā)的多巴胺釋放明顯減弱。這一結(jié)果表明，GLP-1RA 并非僅通過改善體重或代謝狀態(tài)間接降低飲酒，而是能夠在中樞獎(jiǎng)賞系統(tǒng)直接抑制酒精誘發(fā)的多巴胺信號，從而削弱酒精的強(qiáng)化效應(yīng)。

圖 1. 利拉魯肽直接抑制飲酒行為并降低酒精誘發(fā)的多巴胺釋放

為明確 GLP-1RA 的中樞作用是否依賴特定腦區(qū)與受體信號，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展遺傳與腦區(qū)特異性操縱實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示，在全身性敲除 GLP-1 受體的小鼠中，利拉魯肽對飲酒行為的抑制作用消失，表明 GLP-1R 信號是其發(fā)揮作用的必要條件。進(jìn)一步通過病毒介導(dǎo)的腦區(qū)特異性操縱實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)調(diào)控外側(cè)隔核（LS）中 GLP-1R 神經(jīng)元的活動(dòng)，可顯著改變動(dòng)物的飲酒行為及其對利拉魯肽的反應(yīng)性。這些結(jié)果共同表明，外側(cè)隔核是 GLP-1RA 調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞的關(guān)鍵中樞節(jié)點(diǎn)。

值得指出的是，該研究團(tuán)隊(duì)此前已在 2024 年發(fā)表于《Journal of Clinical Investigation》的研究中證明，外側(cè)隔核 GLP-1R 陽性神經(jīng)元是利拉魯肽發(fā)揮厭食與減重效應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞群。當(dāng)前研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步拓展其功能邊界，揭示該細(xì)胞群同樣參與酒精獎(jiǎng)賞調(diào)控，提示 LSGLP-1R 神經(jīng)元可能構(gòu)成代謝與高強(qiáng)化獎(jiǎng)賞信號整合的核心樞紐。

在明確外側(cè)隔核（LS）是 GLP-1RA 發(fā)揮作用的關(guān)鍵腦區(qū)后，研究人員進(jìn)一步解析了其內(nèi)部環(huán)路結(jié)構(gòu)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，背側(cè) LS（dLS）中表達(dá) GLP-1R 的神經(jīng)元向腹側(cè) LS（vLS）發(fā)出 GABA 能抑制性投射，構(gòu)成一條方向明確的局部抑制性微環(huán)路。電生理記錄顯示，光激活 dLSGLP-1R 神經(jīng)元的軸突終末，可在 vLS 神經(jīng)元中誘發(fā)顯著的抑制性電流，并降低其放電頻率，證明該通路具有直接的功能抑制作用。在行為層面，特異性激活 dLS→vLS 投射顯著降低酒精尋求與自給行為；相反，當(dāng)選擇性阻斷該投射時(shí)，利拉魯肽對飲酒行為的抑制效應(yīng)明顯減弱。這一結(jié)果表明，dLS→vLS 抑制性微環(huán)路不僅參與酒精獎(jiǎng)賞調(diào)控，而且是 GLP-1RA 發(fā)揮作用所必需的關(guān)鍵通路。外側(cè)隔核通過這一局部抑制性環(huán)路對獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)信號進(jìn)行精細(xì)調(diào)控，從而限制酒精強(qiáng)化信號的過度放大。

圖 2. dLS→vLS 抑制性微環(huán)路介導(dǎo) GLP-1 類藥物對飲酒行為的抑制作用

為進(jìn)一步明確 vLS 在獎(jiǎng)賞調(diào)控中的功能定位，研究團(tuán)隊(duì)聚焦于該區(qū)域中表達(dá)雌激素受體 1（Esr1）的神經(jīng)元亞群。該團(tuán)隊(duì)此前在 Neuron（2024）報(bào)道了 vLSEsr1 神經(jīng)元通過去抑制（disinhibit）中腦腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)，在毒品獎(jiǎng)賞和成癮中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在酒精行為模型中，抑制 vLSEsr1 神經(jīng)元顯著降低飲酒行為，而增強(qiáng)其活動(dòng)則促進(jìn)酒精尋求，提示該神經(jīng)元群也是酒精獎(jiǎng)賞的重要驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)。更為關(guān)鍵的是，研究揭示了這一獎(jiǎng)賞驅(qū)動(dòng)節(jié)點(diǎn)受到來自背側(cè) LS 中 GLP-1R 神經(jīng)元的抑制性調(diào)控。dLSGLP-1R 神經(jīng)元通過 GABA 能投射抑制 vLSEsr1 神經(jīng)元的活動(dòng)，從而在環(huán)路層面對酒精強(qiáng)化信號施加閾值控制，限制獎(jiǎng)賞放大。

綜上，本研究在神經(jīng)環(huán)路層面明確了 GLP-1 信號調(diào)控酒精獎(jiǎng)賞的關(guān)鍵因果關(guān)系：利拉魯肽激活外側(cè)隔核 GLP-1R 神經(jīng)元，啟動(dòng) dLS→vLS 抑制性微環(huán)路，進(jìn)而調(diào)控 VTA 多巴胺神經(jīng)元活動(dòng)，最終降低伏隔核多巴胺釋放并抑制酒精強(qiáng)化信號輸出。該研究從 「細(xì)胞類型 — 局部微環(huán)路 — 經(jīng)典獎(jiǎng)賞通路」 三個(gè)層級系統(tǒng)揭示了代謝信號如何嵌入中腦獎(jiǎng)賞網(wǎng)絡(luò)，不僅為理解代謝調(diào)控與成癮行為之間的神經(jīng)聯(lián)系提供了新的環(huán)路框架，也為 GLP-1 類藥物在酒精使用障礙等成癮性疾病中的潛在應(yīng)用提供了重要理論依據(jù)。

圖 3. GLP-1 信號通過外側(cè)隔核抑制性微環(huán)路限制酒精獎(jiǎng)賞和飲酒行為

中國科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院朱英杰研究員、陳子君副研究員及湖南師范大學(xué)羅宜孝教授為論文共同通訊作者。深圳先進(jìn)院與香港城市大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士生田雨、深圳先進(jìn)院助理研究員柳昱彤為論文共同第一作者。該研究獲得中國科學(xué)院戰(zhàn)略性先導(dǎo)科技專項(xiàng)、科技創(chuàng)新-2030 重大項(xiàng)目、國家自然科學(xué)基金、廣東省科技廳項(xiàng)目及深圳市科技創(chuàng)新委員會項(xiàng)目等資助。研究工作得到深圳市腦解析與腦模擬重大科技基礎(chǔ)設(shè)施的設(shè)備與技術(shù)支持。

最后通訊作者朱英杰 (右四)，共同通訊作者陳子君 (右三)，共同第一作者田雨 (右一)、柳昱彤 (右二)

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.02.019

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