結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）是全球高發(fā)的惡性腫瘤。目前，以手術(shù)、放化療及聯(lián)合治療為主的傳統(tǒng)策略對轉(zhuǎn)移性患者療效有限，而新興的免疫療法也僅能使少數(shù)患者獲益。因此，探索新的治療靶點(diǎn)，改善患者預(yù)后，已成為領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的關(guān)鍵問題。CRC的發(fā)生發(fā)展涉及基因突變累積、代謝重編程、表觀遺傳改變及腫瘤微環(huán)境重塑等多個層面。其中，代謝重編程作為實體腫瘤的重要特征以及病理基礎(chǔ)，在疾病預(yù)后判斷及靶向藥物開發(fā)方面均展現(xiàn)出巨大潛力。近年來，結(jié)腸癌的脂質(zhì)代謝重編程備受關(guān)注。然而，作為多種脂質(zhì)的合成骨架，脂肪酸的代謝重塑在CRC進(jìn)展中的作用和機(jī)制尚未完全闡明。

近日，陸軍軍醫(yī)大學(xué)繆洪明教授團(tuán)隊在Signal Transduction and Targeted Therapy雜志發(fā)表題為Short-chain acyl-CoA dehydrogenase initiates mtDNA demethylation and leakage to fuel antitumor immunity in colorectal cancer的研究成果。該研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)腸癌細(xì)胞中的短鏈酰基輔酶A脫氫酶（ACADS）可通過線粒體DNMT1（mito-DNMT1）調(diào)控mtDNA甲基化及遺漏，最終調(diào)節(jié)cGAS-STING通路依賴的腫瘤免疫微環(huán)境和CRC進(jìn)展。

研究團(tuán)隊首先通過分析多組轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)，結(jié)合臨床信息，篩選出與CRC脂肪酸重編程密切相關(guān)的關(guān)鍵酶——ACADS。隨后，在免疫健全小鼠、裸鼠及條件性敲除鼠中構(gòu)建多種CRC模型，結(jié)合單細(xì)胞測序、多重免疫熒光及流式細(xì)胞術(shù)等技術(shù)，證實ACADS通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境發(fā)揮抑瘤功能。

為進(jìn)一步明確機(jī)制，團(tuán)隊通過測序及細(xì)胞、動物水平的干預(yù)實驗，揭示mtDNA介導(dǎo)的cGAS-STING信號通路是ACADS發(fā)揮抑瘤作用的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。深入排查后發(fā)現(xiàn)，ACADS缺失導(dǎo)致的mtDNA遺漏減少，與mtDNA的修飾密切相關(guān)。

借助質(zhì)譜分析、免疫共沉淀及超分辨顯微鏡等技術(shù)，研究證實ACADS與mito-DNMT1存在相互作用，并影響mtDNA的甲基化水平。干預(yù)mito-DNMT1的表達(dá)，可重現(xiàn)ACADS相關(guān)的表型，進(jìn)一步驗證了該調(diào)控軸的關(guān)鍵作用。

為驗證ACADS/mito-DNMT1/cGAS-STING信號通路的臨床相關(guān)性，團(tuán)隊收集了77例結(jié)直腸癌患者樣本進(jìn)行分析，結(jié)果顯示該信號通路與CRC的惡性進(jìn)展密切相關(guān)。最后，團(tuán)隊通過虛擬篩選鑒定出金絲桃素（Hypericin）作為ACADS的激活劑。功能實驗表明，金絲桃素發(fā)揮抑瘤作用具有ACADS依賴性，進(jìn)一步證實了ACADS作為潛在治療靶點(diǎn)的可行性。

綜上所述，該研究揭示了結(jié)腸癌脂代謝重塑相關(guān)的酶分子ACADS，闡明了ACADS調(diào)控mtDNA甲基化和遺漏的創(chuàng)新機(jī)制，并篩選出靶向激活A(yù)CADS的天然小分子化合物金絲桃素。這一發(fā)現(xiàn)為基于ACADS的結(jié)直腸癌靶向治療策略提供了有力的理論依據(jù)和潛在的候選藥物，具有重要的科學(xué)意義與臨床前景。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-026-02675-8

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